Цитокиновый профиль и баланс Th1/Th2-ответа в механизмах развития аутоиммунной патологии у собак с дирофиляриозом

Введение. Дирофиляриоз собак – широко распространенный трансмиссивный гельминтоз, при котором иммунный ответ на паразита и его эндосимбионта Wolbachia играет ключевую роль в патогенезе, однако механизмы формирования аутоиммунных осложнений изучены недостаточно.

Цель исследования. Изучить цитокиновый профиль, баланс Th1/Th2-ответа и их взаимосвязь с эозинофилией, гиперпродукцией IgE и образованием циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у собак с разной тяжестью дирофиляриоза.

Материалы и методы. В исследование включено 113 собак: 26 клинически здоровых (контроль) и 87 больных дирофиляриозом, разделенных на четыре группы по степени тяжести (I–IV). Концентрации ФНО-α, ИЛ-1α, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-γ и общего IgE определяли методом иммуноферментного анализа. Подсчет эозинофилов проводили в рамках клинического анализа крови. Статистическую обработку выполняли с использованием критериев Краскела – Уоллиса и Манна – Уитни.

Результаты. У больных собак выявлен выраженный цитокиновый шторм: уровень ИЛ-4 в группе IV превышал контроль в 4,7 раза (p < 0,001), ИЛ-6 – в 4,3 раза, ИЛ-8 – в 7,5 раза, ФНО-α – в 3,3 раза. Соотношение ИЛ-4/ИНФ-γ возрастало с 3,01 в контроле до 3,17–3,58 в группах III–IV, указывая на доминиро вание Th2-ответа. Относительное содержание эозинофилов повышалось в группах I–II [до (5,54–6,04)%, p < 0,01] и снижалось в группе IV [до (2,44 ± 0,54)%, p < 0,05]. Уровень общего IgE прогрессивно нарастал от (15,20 ± 1,80) Ед/мл в контроле до (92,50 ± 10,60) Ед/мл в группе IV. Общие ЦИК в группе IV достигали (57,31 ± 2,05) Ед/мл [контроль: (28,60 ± 0,87) Ед/мл, p < 0,001]. Корреляционный анализ показал положительную связь ИЛ-4 с IgE (r = 0,78, p < 0,01) и общими ЦИК (r = 0,71, p < 0,01).

Заключение. Доминирование Th2-ответа в сочетании с цитокиновым штормом инициирует каскад реакций, включающий гиперпродукцию IgE и эозинофилию, и способствует массивному образованию иммунных комплексов, что создает патогенетическую основу для развития аутоиммунной патологии при дирофиляриозе собак.

1. Simón F., Kramer L. H., Román A., Blasini W., Morchón R., Marcos Atxutegi C., et al. Immunopathology of Dirofilaria immitis infection. Veterinary Research Communications. 2007; 31 (2): 161–171. https://doi.org/10.1007/s11259-006-3387-0

2. McCall J. W., Genchi C., Kramer L. H., Guerrero J., Venco L. Chapter 4. Heartworm disease in animals and humans. Advances in Parasitology. 2008; 66: 193–285. https://doi.org/10.1016/s0065-308x(08)00204-2

3. Latrofa M. S., Varotto-Boccazzi I., Louzada-Flores V. N., Iatta R., Mendoza-Roldan J. A., Roura X., et al. Interaction between Wolbachia pipientis and Leishmania infantum in heartworm infected dogs. Parasites & Vectors. 2023; 16 (1):77. https://doi.org/10.1186/s13071-023-05662-y

4. Bazzocchi C., Genchi C., Paltrinieri S., Lecchi C., Mortarino M., Bandi C. Immunological role of the endosymbionts of Dirofilaria immitis: the Wolbachia surface protein activates canine neutrophils with production of IL-8. Veterinary Parasitology. 2003; 117 (1–2): 73–83. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2003.07.013

5. Marriott A. E., Dagley J. L., Hegde S., Steven A., Fricks C., DiCosty U., et al. Dirofilariasis mouse models for heartworm preclinical research. Frontiers in Microbiology. 2023; 14:1208301. https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1208301

6. Гришина Е. А. Роль цитокинов в развитии иммунитета при гельминтозах. Российский паразитологический журнал. 2016; 38 (4): 521 526. https://doi.org/10.12737/23077 Grishina E. A. The role of cytokines in the immunity development at helminthiasis. Russian Journal of Parasitology. 2016; 38 (4): 521–526. https://doi.org/10.12737/23077 (in Russ.)

7. Dong X., Xu J., Song H., Liu Y., Wu M., Zhang H., et al. Molecular characterization of a Dirofilaria immitis cysteine protease inhibitor (Cystatin) and its possible role in filarial immune evasion. Genes. 2019; 10 (4):300. https://doi.org/10.3390/genes10040300

8. Martínez-Durán D., Mujika M., Morales M., Castillo J. A., Moreno B., Delacour-Estrella S., et al. Vector-borne pathogens in Spanish greyhounds from Central Spain: Prevalence and hematobiochemical findings. Veterinary Parasitology: Regional Studies and Reports. 2026; 68:101437. https://doi.org/10.1016/j.vprsr.2026.101437

9. Murillo D. F. B., Campbell E. J., Moorhead A. R., Wang C. Evaluation of diagnostic techniques for early detection of heartworm in experimentally infected dogs: identification of Dirofilaria immitis-derived microRNA in the initial 28 weeks post-inoculation. Parasites & Vectors. 2024; 17 (1):258. https://doi.org/10.1186/s13071-024-06337-y

10. Morchón R., López-Belmonte J., Bazzocchi C., Grandi G., Kramer L., Simón F. Dogs with patent Dirofilaria immitis infection have higher expression of circulating IL-4, IL-10 and iNOS mRNA than those with occult infection. Veterinary Immunology and Immunopathology. 2007; 115 (1–2): 184–188. https://doi.org/10.1016/j.vetimm.2006.10.004

11. Yoon W.-K., Kim Y.-W., Suh S.-I. L., Choi R., Lee S.-G., Hyun C. Evaluation of cardiopulmonary and inflammatory markers in dogs with heartworm infection during treatment with the 2014 American Heartworm Society recommended treatment protocol. Parasites & Vectors. 2017; 10 (Suppl. 2):535. https://doi.org/10.1186/s13071-017-2427-7

12. Kitoh K., Katoh H., Kitagawa H., Sasaki Y. Comparison of heartworm extract-induced shock and endotoxin-induced shock in dogs by determination of serum tumor necrosis factor concentrations. American Journal of Veterinary Research. 2001; 62 (5): 765–769. https://doi.org/10.2460/ajvr.2001.62.765

13. Starkey L. A., Bowles J. V., Blagburn B. L. Comparison of acid-versus heat-treatment for immune complex dissociation and detection of Dirofilaria immitis antigen in canine plasma. Veterinary Parasitology. 2020; 282:109134. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2020.109134

14. Iatta R., Paltrinieri S., Cavalera M. A., Scavone D., Otranto D., Zatelli A. Assessment of circulating immune complexes in canine leishmaniosis and dirofilariosis. Veterinary Research Communications. 2023; 47 (2): 707–712. https://doi.org/10.1007/s11259-022-10031-8

15. Bendas A. J. R., Mendes-de-Almeida F., Von Simson C., Labarthe N. Heat pretreatment of canine samples to evaluate efficacy of imidacloprid + moxidectin and doxycycline in heartworm treatment. Parasites & Vectors. 2017; 10 (1):246. https://doi.org/10.1186/s13071-017-2189-2

16. Ciuca L., Vismarra A., Lebon W., Beugnet F., Morchon R., Rinaldi L., et al. New insights into the biology, diagnosis and immune response to Dirofilaria repens in the canine host. Veterinary Parasitology. 2020; 277 (Suppl.):100029. https://doi.org/10.1016/j.vpoa.2020.100029

17. Montenegro V. M., Delgado Hernandez M., Rojas A., Rivera-Correa J. Autoantibodies against phosphatidylserine and DNA during canine Dirofilaria immitis infection. Veterinary Parasitology. 2025; 334:110392. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2025.110392

18. Murillo D. F. B., Moye A., Wang C. Heat treatment augments antigen detection of Dirofilaria immitis in apparently healthy companion dogs (3.8% to 7.3%): Insights from a large-scale nationwide survey across the United States. Pathogens. 2024; 13 (1):56. https://doi.org/10.3390/pathogens13010056

19. Gruntmeir J., Long M., Blagburn B., Walden H. Improved antigen detection of male-only Dirofilaria immitis infections in canine serum after heat treatment for immune complex dissociation. Parasitologia. 2023; 3 (1): 79–86. https://doi.org/10.3390/parasitologia3010010

20. Murillo D. F. B., Wang C. Pre-treatment of canine plasma with heat, rather than acid, efficiently enhances Dirofilaria immitis antigen detection. Parasites & Vectors. 2023; 16 (1):463. https://doi.org/10.1186/s13071-023 06083-7

21. Dagley J. L., DiCosty U., Fricks C., Mansour A., McCall S., McCall J. W., et al. Current status of immunodeficient mouse models as substitutes to reduce cat and dog use in heartworm preclinical research [version 1; peer review: 4 approved]. F1000Research. 2024; 13:484. https://doi.org/10.12688/f1000research.149854.1

22. Cavalera M. A., Paltrinieri S., Giordano A., Iatta R., Gernone F., Mendoza-Roldan J. A., et al. Serum protein electrophoresis in Dirofilaria immitis naturally infected dogs: Latest news and a systematic literature review. Veterinary Parasitology. 2022; 305:109720. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2022.109720

23. Barlozzari G., Felice T., Salvato L., Conti R., De Liberato C., Furzi F., et al. Usual or unusual presentations of Dirofilaria repens in two sibling dogs: a case report. Parasitology Research. 2021; 120 (1): 109–115. https://doi.org/10.1007/s00436-020-06926-7

24. Smith R., Murillo D. F. B., Chenoweth K., Barua S., Kelly P. J., Starkey L., et al. Nationwide molecular survey of Dirofilaria immitis and Dirofilaria repens in companion dogs and cats, United States of America. Parasites & Vectors. 2022; 15 (1):367. https://doi.org/10.1186/s13071-022-05459-5

25. Sturiale E., Napoli E., De Benedetto G., Gaglio G., Nonnis F., Varcasia A., et al. Antigen-blocking phenomenon in dogs affected by Dirofilaria immitis: frequency, reversion, associated immune response and co-positivity with other vector-borne pathogens. Veterinary Parasitology. 2026; 347:110891. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2026.110891

26. Beall M. J., Arguello-Marin A., Drexel J., Liu J., Chandrashekar R., Alleman A. R. Validation of immune complex dissociation methods for use with heartworm antigen tests. Parasites & Vectors. 2017; 10 (Suppl. 2):481. https://doi.org/10.1186/s13071-017-2442-8

27. Constantinoiu C., Croton C., Paterson M. B. A., Knott L., Henning J., Mallyon J., Coleman G. T. Prevalence of canine heartworm infection in Queensland, Australia: comparison of diagnostic methods and investigation of factors associated with reduction in antigen detection. Parasites & Vectors. 2023; 16:63. https://doi.org/10.1186/s13071-022 05633-9

28. Wężyk D., Romanczuk K., Rodo A., Kavalevich D., Bajer A. Haematological indices and immune response profiles in dogs naturally infected and co-infected with Dirofilaria repens and Babesia canis. Scientific Reports. 2023; 13 (1):2028. https://doi.org/10.1038/s41598-023-29011-2