Наночастицы металлов, наночастицы серебра и их влияние на организм человека и животных (обзор литературы)

ВВЕДЕНИЕ

Длительное использование антимикробных препаратов угнетает симбиотическую микрофлору организма, патогенные микроорганизмы развивают устойчивость к антибиотикам, и лекарственные препараты прекращают оказывать терапевтическое действие, вызывая при этом побочные эффекты и осложнения. Новые механизмы устойчивости различных патогенов, увеличивающие их резистентность, снижают эффективность лечения инфекционных заболеваний. Даже распространенные инфекции, такие как пневмония, сепсис и заболевания пищевого происхождения, становится все труднее лечить, а в некоторых случаях это сделать вообще невозможно из-за снижения эффективности антибактериальных препаратов¹. Растущая глобальная проблема устойчивости к антибиотикам возбудителей инфекций создала острую необходимость снижения использования противомикробных средств и поиска наиболее действенных препаратов, их заменяющих [1].

Область применения наноматериалов быстро расширяется. Использование их для решения биомедицинских и ветеринарных задач, таких как диагностика и лечение различных заболеваний, на сегодняшний день является одним из приоритетных научных направлений. Особый интерес в широком спектре наночастиц (НЧ), предлагаемых для использования в сфере медицины и ветеринарии, представляют наночастицы металлов (НЧМ), что обусловлено их уникальными химическими и биологическими характеристиками, обеспечивающими их многофункциональность [2].

В настоящее время выделяют три основные группы действия наноструктур на биологические объекты:

1) модификация (НЧ железа, меди);

2) токсичность (НЧ меди, оксида алюминия, серебра, железа, гидроксида железа);

3) мутагенность (НЧ кремния, гидроксида никеля, оксида железа, диоксида титана, золота, оксида цинка, оксида меди и серебра) [2].

Наиболее часто используемые металлические НЧ – это серебро, золото, оксид железа, медь и цинк [3]. В ветеринарии данные наноматериалы в основном используются в качестве противовирусных и противомикробных средств [4].

Из наноструктур металлов особый интерес вызывают наночастицы серебра (НЧС). Они известны своим широким спектром антимикробного действия и противораковым эффектом: помогают в заживлении ран и костей, могут повышать иммуногенность вакцин и обладают антидиабетическими свойствами [5].

Хотя нанотехнология считается одной из наиболее передовых, применяемых в различных областях, ее использование в ветеринарии все еще находится на начальной стадии по сравнению с другими родственными дисциплинами. При этом она уже открывает новые возможности в молекулярной биологии, биотехнологии, производит революцию почти во всех дисциплинах ветеринарии и зоотехнии, предоставляя полезные инструменты и материалы, обеспечивающие защиту здоровья животных [6]. Наночастицы все чаще находят применение в ветеринарной практике и диагностике, при производстве вакцин, сельскохозяйственных дезинфицирующих средств, разведении животных, их воспроизводстве и даже в сфере их питания. Замена НЧ широко используемых антибактериальных препаратов напрямую отражается на здоровье населения, так как это сводит к минимуму проблему антибиотикорезистентности как в медицине, так и в ветеринарии, а также проблему остаточного содержания лекарственных средств в молоке и мясе [7].

Препараты на основе нанометаллов, и в частности наносеребра, активно изучаются и применяются в качестве противомикробных, противовирусных, противогрибковых [8] и противоопухолевых средств, а также как анальгетики [9] и биологически активные добавки, направленные на повышение продуктивности, иммунного статуса животных, и даже в качестве синергетиков для антибиотиков [10-13].

Несмотря на то что нанообъекты уже используются для решения различных биомедицинских и ветеринарных задач, в настоящее время недостаточно данных о биораспределении наноэлементов в организме. При этом понимание закономерностей распределения в организме НЧ с учетом их различного состава и строения имеет первостепенное значение для определения перспектив их дальнейшего биологического и медицинского применения [14].

В работе рассматриваются достижения в области использования наноматериалов за последние 20 лет. Этот обзор призван предоставить ценную информацию для исследователей, интересующихся медицинским и ветеринарным применением НЧМ, а именно НЧС.

Цель работы – проанализировать и обобщить данные современной научной литературы, посвященной изучению НЧМ и НЧС в сфере биомедицины и ветеринарии, а также изучению их распределения и влияния на организм человека и животных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

При составлении обзора использовали материалы научных исследований, затрагивающих изучение НЧМ, и в частности НЧC, за последние 20 лет. Были проанализированы опубликованные данные о свойствах НЧМ и НЧС, их влиянии на организм человека и животных, применении в сфере ветеринарии и биомедицины.

Поиск и анализ литературы проводился с использованием интернет-ресурсов: eLIBRARY.RU, cyberleninka.ru, scholar.google.ru, www.mdpi.com, www.researchgate.net, www.sciencedirect.com, базы данных PubMed.

Для анализа выбирались иностранные и отечественные обзорные статьи (57%), сообщающие о НЧ, их видах, синтезе, распределении и воздействии на организм, применении в различных сферах; научно-исследовательские работы (43%), в которых представлены результаты экспериментов по применению НЧМ и НЧС в качестве диагностических, лекарственных средств, биологически активных добавок (БАД) и др. При этом 66% составила литература, опубликованная за последние 6 лет (из них 11,5% – статьи за 2023 г., 7,7% – за 2024 г.), 34% – более ранние исследования.

ВИДЫ НАНОЧАСТИЦ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В МЕДИЦИНЕ И ДИАГНОСТИКЕ

На сегодняшний день разработано множество модификаций НЧ, которые используются в биомедицинской и ветеринарной сферах, их делят на органические, неорганические и гибридные. Большинство органических наноструктур биосовместимы, биоразлагаемы и нетоксичны, в то время как большинство неорганических наноэлементов имеют меньший размер, улучшенную стабильность, контролируемую перестраиваемость, повышенную проницаемость, высокую вместимость лекарств и профиль запуска высвобождения лекарственного средства [15-19].

Неорганические наноразмерные частицы включают в себя частицы металлов или их оксидов, полупроводниковые НЧ (оксид кремния), к которым относятся квантовые точки, а также производные углерода (графен, фуллерены, углеродные нанотрубки). Органические же нанообъекты представлены структурами на основе липидов и их производных (липосомы, липидные НЧ, мицеллы), а также синтетическими соединениями полимерной природы: линейными (классическими) и ветвящимися (дендримеры, дендроны) [15].

В данном обзоре рассмотрены неорганические наноэлементы, а именно НЧМ. Они представляют собой НЧ в форме сфер, нанокапсул, стержней и прочих разнообразных конфигураций, которые имеют высокую устойчивость и эффективность в различных условиях, а также обладают легко контролируемыми физико-химическими свойствами. К сожалению, НЧМ имеют и недостатки: сложность изготовления (получение однородных частиц по размеру и заряду) и трудность выведения их из организма [20].

Наиболее часто встречаемыми металлическими наноматериалами, используемыми в биомедицине, являются НЧ золота, серебра, оксида меди, оксида цинка, оксида магния, оксида железа, диоксида титана и алюминия [21-25].

Наночастицы серебра давно и широко изучаются для применения в различных областях биомедицинской сферы и ветеринарии из-за их антимикробных свойств и антиоксидантной активности [26]. Они активны в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий и используются в перевязочных материалах [27].

Наночастицы золота – еще одна группа металлических НЧ, которые масштабно исследуются и уже нашли широкое применение в медицине и диагностике, например: антибактериальное, при терапии онкологических заболеваний для адресной доставки лекарств и снижения скорости роста опухолей. Кроме того, НЧ золота применяются в спектроскопии и для ряда оптических методов визуализации [28, 29].

И последняя часто изучаемая группа НЧМ – их оксиды. Достаточно давно исследуют применение оксида цинка, ZnO; оксида меди (II), CuO; оксида магния, MgO; оксида титана (IV), TiO₂; оксида алюминия, Al₂O₃; оксида железа (II, III), Fe₃O₄ [30-37].

Активное изучение оксида железа связано с его магнитными свойствами. Наночастицы оксида железа применяют для доставки лекарств, при проведении магнитно-резонансной томографии, для диагностики рака и в тканевой инженерии [30]. Оксид олова обладает уникальными электрическими свойствами, которые зависят от размера его НЧ [31]. Триоксид вольфрама используют в качестве сенсора газа [32]. Диоксид титана обладает электропроводностью, поэтому нашел применение в оптической и солнечной энергетике, а также в медицинской, пищевой и микробиологической промышленности в качестве материала для фотокаталитической стерилизации [33][34]. Наночастицы оксида магния используются для уменьшения загрязнения воздуха и в качестве катализаторов органических реакций [35]. Наночастицы оксида меди нашли применение в различных каталитических областях, включая окисление и фототермию [36]. Также оксиды магния, меди, алюминия и цинка зарекомендовали себя как потенциальные антибактериальные и противогрибковые агенты [37].

НАУЧНЫЙ ИНТЕРЕС К НАНОЧАСТИЦАМ СЕРЕБРА И ЗОЛОТА, ИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

В течение последних 20 лет на электронном ресурсе Google Scholar² ежегодно менялся объем выдачи по поисковому запросу “gold nanoparticles in medicine”: с 1360 ссылок в 2003 г. до 61 900 – в 2023 г., при этом наибольшее их количество приходилось на 2022 г. (67 800). По поисковому запросу “silver nanoparticles in medicine” в 2003 г. насчитывалось 904 источника, а в 2023 г. их количество достигло 51 500, наибольшее количество (56 600) было также в 2022 г. (рис. 1).

Количество источников по поисковым запросам “gold nanoparticles in veterinary medicine” и “silver nanoparticles in veterinary medicine” почти в 9 раз меньше (рис. 2). Наименьшее количество англоязычных ссылок по данным темам было в 2003 г. (127 и 103 соответственно). Наибольшее же количество источников по запросу “gold nanoparticles in veterinary medicine” приходится на 2023 г. (7570), количество ссылок на тему “silver nanoparticles in veterinary medicine” в этот же год было самым большим за последние 20 лет (7910).

На этом же электронном ресурсе по поисковому запросу «наночастицы золота в медицине» насчитывалось всего 12 русскоязычных источников в 2003 г. и 225 – в 2023 г. (рис. 3). По запросу «наночастицы серебра в медицине» в 2023 г. было обнаружено 395 источников, тогда как в 2003 г. их было всего 20. Самое большое количество источников на тему «наночастицы золота в медицине» приходится на 2018 г. (438), а на тему «наночастицы серебра в медицине» – на 2016 г. (636).

Количество русскоязычных источников по запросам «наночастицы золота в ветеринарии» и «наночастицы серебра в ветеринарии» было в 5–8 раз меньше результатов поисковых запросов относительно НЧ в сфере медицины. При этом в 2005 г. совсем не было обнаружено ссылок для каждого из поисковых запросов (рис. 4).

Наибольшее же количество источников на тему «наночастицы серебра в ветеринарии» было в 2020 г. (136), а на тему «наночастицы золота в ветеринарии» – в 2018 г. (57).

В период с января 2018 г. по декабрь 2023 г. в поисковой системе «Яндекс» было зафиксировано 569 запросов по теме «наночастицы золота в медицине» (рис. 5). Наибольшее количество запросов было в 2022 г. (140). Число обращений по вопросу «наночастицы серебра в медицине» на yandex.ru³ за этот же период равнялось 749. Пик популярности поисковых запросов на данную тему пришелся на 2023 г. (202 запроса).

При этом запросов на темы «наночастицы золота в ветеринарии» и «наночастицы серебра в ветеринарии» на данном ресурсе за последние 5 лет совсем не отмечалось.

На графиках видно (рис. 1–4), что англоязычные ссылки по теме наноструктур в медицине и ветеринарии превышают количество русскоязычных более чем в 100 раз. Также по числу появляющихся за год источников понятно, что интерес к металлическим НЧ в сфере медицины у иностранных коллег снизился только год назад, в отличие от интереса наших коллег, который имеет тенденцию к снижению на протяжении последних пяти лет. При этом данные «Яндекс Вордстата» говорят о ежегодном увеличении интереса ученых России и стран СНГ к НЧС в сфере биомедицины. Наночастицы золота же за последние шесть лет не вызывали стабильного интереса у исследователей (рис. 5).

Установлено, что с каждым годом увеличивается количество зарубежных исследований в области ветеринарии, посвященных металлическим НЧ (рис. 2). Русскоязычные ученые в этой же области не имеют стабильной заинтересованности в изучении НЧ золота и серебра с 2015–2016 гг. (рис. 4).

Разница в 8–9 раз между количеством англоязычных и русскоязычных ссылок на тему использования НЧ в медицине и в ветеринарии может быть связана с тем, что НЧ в ветеринарной практике пока не нашли столь широкого применения, как в медицине. Тем не менее в данной области также проводятся исследования по использованию НЧ для лечения и диагностики заболеваний домашних и сельскохозяйственных животных, птиц. Создаются вакцинные препараты против ряда значимых бактериальных и вирусных болезней, таких как грипп лошадей, вирусная диарея крупного рогатого скота, ньюкаслская болезнь, а также разрабатываются носители на основе НЧ для доставки средств визуализации, антибиотиков, витаминов и лекарственных препаратов, в том числе направленных против опухолевых заболеваний [38].

Таким образом, несмотря на спад интереса российских ученых к изучению применения наноматериалов в медицине и ветеринарии, судя по количеству источников на эту тему, наших соотечественников больше интересуют НЧС и их использование в качестве базы для лекарственных препаратов. И это неудивительно, ведь НЧС давно являются наиболее широко применяемым антибактериальным наноагентом из-за широкого спектра действия против множества бактерий, вирусов и грибов [39].

Первые же сведения об использовании серебра в медицине относятся к XIX веку, когда его применяли для профилактики гонококкового неонатального конъюнктивита у новорожденных, а позднее, в XX веке, серебро использовалось хирургами для местного лечения ожоговых ран и в качестве антисептиков [40-42].

Уже более ста лет известно серебро в форме коллоидов. В настоящее же время существует множество способов получения более эффективных его форм – наночастиц.

Методы получения НЧС условно можно разделить на две группы: восстановление ионов серебра (Ag⁺) и диспергирование макрообъектов до наноразмеров. К первой группе относятся химические методы, ко второй – физические. При этом серебро наноразмерного состояния может иметь различные геометрические формы: сферические, пирамиды, стержни, кубы и др. [43]. Доказано, что форма, а также размер и поверхностный заряд НЧ влияют на их антибактериальную активность [39].

Форма наночастиц. Как показали результаты проведенных в 2016 и 2019 гг. исследований по изучению влияния формы и граней нанообъектов на антибактериальную активность, кристаллические частицы с высокой атомной плотностью и большим количеством граней обладают более высокой активностью против бактерий. Например, треугольные нанопризмы серебра со 111 гранями имеют более высокую атомную плотность и, соответственно, обладают более высокой реакционной способностью по сравнению с НЧ сферической и стержнеобразной форм, имеющими 100 и 110 граней [44][45]. Pal S. et al. в 2007 г. синтезировали НЧ трех форм: сферической, стержнеобразной и усеченной треугольной, а также изучили их эффективность против кишечной палочки в чашках с раствором и агаром. Исследователи пришли к выводу, что по биоцидной активности усеченные треугольные частицы наносеребра занимают первое место, за ними следуют сферы и, наконец, стержни. Наблюдение с помощью просвечивающей электронной микроскопии за целостностью бактериальной мембраны привело ученых к выводу, что НЧС всех форм способны связываться с поверхностью мембраны и в конечном итоге повреждать ее. Однако нанопластина усеченной треугольной формы имеет наибольшее количество граней, что способствует усилению взаимодействия с основными компонентами клеточной мембраны, увеличивает поверхностное связывание и поглощение бактериальными клетками, приводя к их гибели [39].

Helmlinger J. et al. исследовали влияние формы наноструктур на Staphylococcus aureus. Они пришли к выводу, что нанотромбоциты обладают самой высокой токсичностью, за ними следуют наносферы, наностержни и нанокубы [46].

Размер наночастиц. Экспериментальными исследованиями установлено, что антибактериальные свойства НЧ обратно пропорционально зависят от их размера: они увеличиваются с уменьшением размера поверхности частиц. Так, НЧС размером от 1 до 10 нм эффективнее ингибируют развитие бактерий [46-48]. Это, вероятно, связано с большим накоплением НЧ внутри клеточной мембраны и цитоплазмы микроорганизмов [49][50]. Также предполагают, что повышенная антибактериальная активность может быть связана с тем, что более мелкие наноэлементы высвобождают свои токсичные компоненты с более высокой скоростью из-за увеличения поверхностно-объемного отношения при уменьшении размера частиц [47][51]. Кроме того, недавние исследования показывают, что функционализированные НЧС малого и среднего размера сильно влияют на транспорт электронов в митохондриях, фагоцитоз, аутофагию, целостность и организацию органелл [52].

Поверхностный заряд наночастиц. Противомикробную активность НЧ можно изменять, контролируя их поверхностный заряд. Hu C. et al. было показано, что НЧС с положительным поверхностным зарядом обладают повышенной антибактериальной активностью [53]. Также на антимикробную активность влияет высвобождение ионов Ag⁺ с поверхности НЧ. Это происходит в результате окислительного растворения: сначала металлическое серебро окисляется под действием растворенного в среде кислорода, затем образовавшийся основной оксид растворяется в кислой среде. Ионы серебра также обладают высоким сродством к электронодонорным группам, которые можно обнаружить в мембранах и белках. Ионы Ag⁺ способны взаимодействовать с ДНК, РНК и пептидами, образуя комплексы, что останавливает деление и размножение бактериальных клеток [39].

ПРЕПАРАТЫ НАНОЧАСТИЦ СЕРЕБРА

Можно сказать, что на фоне быстрорастущей резистентности бактерий к антибиотикам серебросодержащие препараты в данный момент переживают свое второе рождение.

В настоящее время на рынке лекарственных средств существует несколько видов препаратов серебра, представленных в разных формах.

Наиболее известны препараты на основе коллоидного (катионного) серебра (Ag⁺): это оксид серебра, соли серебра (нитраты, сульфаты, фосфаты), комплексы серебра (цитраты или лактаты), а также свободные аквакатионы серебра. Препараты коллоидного серебра, представленные на рынке: Tinosan SDC (BASF, Германия), «Арголайф» (ООО «Арт Лайф», Россия), сульфат серебра (ОАО «Аурат», Россия) [54].

Также существуют препараты металлического высокодисперсного, или нанодисперсного, серебра – кластерного серебра, основное количество которого находится в малотоксичной металлической форме Ag⁰. Препараты кластерного серебра обладают высокой эффективностью и более низкой токсичностью, чем препараты, в составе которых бóльшее количество катионного серебра [55]. К таким препаратам относятся: «AgБион-2» (ЗАО «Концерн «Наноиндустрия», Россия), «Арговит» (ООО НПЦ «Вектор-Вита», Россия), «Повиаргол» (ИВС РАН, Россия), «Аргоника» (ООО НПЦ «ВекторПро», Россия).

Отдельно выделяют нульвалентное (металлическое) серебро, а именно коллоидное безионное очищенное серебро (Ag⁰), например, торговой марки «КНД» (ООО «НПП «Сентоза Факторинг НП», Россия): концентрат коллоидного серебра «КНД-С», концентрат коллоидного серебра и меди «КНД-СМ», концентрат коллоидного серебра «КНД-С-К», косметическое сырье и биологически активная добавка «АРЕГОНА» (КНД-СП)» [54].

Как отмечалось выше, препараты с содержанием серебра в высокодисперсной форме обладают существенно более низкой токсичностью, чем препараты солей серебра. Препараты нульвалентного серебра гораздо менее токсичны, чем средства на основе кластерного серебра. Это связано с практически полным отсутствием катионного Ag в субстанциях нульвалентного серебра.

Также катионное серебро имеет ограниченный состав среды и несовместимость со многими компонентами практических систем (например, с физиологическими растворами), в отличие от кластерного и нульвалентного серебра, которые более совместимы и стабильны [55].

Препараты на основе наносеребра очень перспективны для использования в сферах ветеринарии и зоотехнии. НЧС можно применять в целях биобезопасности на фермах, для фумигации инкубаторов, стерилизации выводковых птичников и клеток. Обнаружено, что НЧС могут улучшить адаптивную иммунную систему птиц [56] и выводимость яиц [57]. В 2023 г. были получены физиологически стабильные, биосовместимые НЧС, которые можно использовать для адресной доставки лекарств в ветеринарной медицине, что может обеспечить повышенную терапевтическую эффективность с минимальными побочными эффектами [58]. В том же году было установлено, что добавление наносеребра в молочный рацион телят положительно влияет на их метаболические показатели. Поэтому возможно его использование с целью профилактики инфекционных заболеваний телят в первый месяц после рождения, что позволит исключить развитие устойчивости к антибиотикам и увеличить производство продукции животноводства [59].

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ НАНОЧАСТИЦ В ОРГАНИЗМЕ

Распределение в органах и тканях лекарственного вещества, имеющего в составе наноэлементы, существенным образом изменяется, влияя и на фармакодинамические свойства препарата. В связи с этим изучение биораспределения НЧ является важнейшим этапом в исследованиях [60]. Но на сегодняшний день большинство наноматериалов все еще находится на стадии доклинической оценки, и лишь немногие из них одобрены для клинического использования. Преобладающее количество работ посвящено изучению наноматериалов in vitrо, а публикаций о поведении различных видов нанообъектов на уровне организма сравнительно немного. При этом отсутствие конкретных данных по распределению и накоплению НЧ в органах и тканях организма во многом определяет границы их применения [61].

Для оценки распределения НЧ и их токсичности необходимы фармакокинетические исследования. Всасывание, распределение, метаболизм и выведение – это четыре процесса, составляющие фармакокинетику [63]. Фармакокинетических исследований наноформ проведено мало, также контроль осуществляется только за наноматериалами^4 5, но нет норм и рекомендаций относительно биораспределения НЧ, что затрудняет оценку этого параметра.

Биораспределение металлических НЧ зависит от типа частиц, их размера, поверхностного заряда, поверхностного покрытия, связи с белками, а также от путей воздействия, дозы и гидрофобности [62][63].

На скорость и степень всасывания влияют физиологическая среда и характеристики НЧ. Наносоставы преодолевают физиологические и физические барьеры, которые выборочно блокируют транспорт молекул, снижая биодоступность наноматериалов. На клеточное поглощение значительное влияние оказывают размер, поверхностный заряд и форма [64, 65], а способ введения и характеристики НЧ влияют на их всасывание [62].

Наночастицы металлов с отрицательным поверхностным зарядом имеют более высокую скорость абсорбции через желудочно-кишечную мембрану при пероральном введении, скорость также зависит от размера тонкого кишечника. Легочный путь имеет большую площадь контакта, что облегчает всасывание препарата [62].

Основные способы введения лекарств на основе НЧМ – оральный, ингаляционный, дермальный (кожный) и непосредственно в системный кровоток посредством внутрибрюшинной или внутривенной инъекции [63].

Известно, что период полувыведения наноразмерных частиц из крови у грызунов короче, чем у крупных лабораторных животных (кролики, обезьяны), и различается при внутривенном и пероральном воздействии. При пероральном, ингаляционном и дермальном применении абсорбция низкая (< 5%), но она может увеличиваться при меньших размерах, отрицательном заряде и определенном поверхностном покрытии НЧ [63].

Металлические наноматериалы распределяются по всему организму, накапливаясь преимущественно в печени, селезенке и лимфатических узлах вследствие неспецифического поглощения ретикулоэндотелиальными клетками, и могут оставаться в организме в течение ≥ 6 мес. Известно, что наноэлементы металлов (≤ 100 нм) способны преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) благодаря покрытию нейропептидами, проницаемыми для ГЭБ. Плацентарный перенос зависит от стадии эмбрионального/плацентарного созревания плода и состава поверхности НЧ и может быть усилен путем покрытия наноматериалов биосовместимыми молекулами (ферритин или полиэтиленгликоль). Почечная и желчевыводящая экскреция нанообъектов обычно низкая из-за постоянного накопления в тканях, но выведение почками может быть увеличено при использовании НЧ меньших размеров и специфических поверхностных покрытий (глутатион) [66].

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И ТОКСИЧНОСТЬ НАНОЧАСТИЦ СЕРЕБРА

Абсорбированные НЧС распределяются во многих органах и системах организма: в коже, легких, селезенке, пищеварительной, мочевой, нервной, иммунной и репродуктивной системах. При этом наноразмерное серебро в основном накапливается в селезенке, печени, почках и легких. Незначительное отложение наноэлементов также наблюдается в зубах и костях [63].

Помимо тканей, подвергающихся непосредственному воздействию, НЧС также транспортируются в различные органы посредством кровообращения. Частицы наносеребра легко проникают в организм и преодолевают биологические барьеры (ГЭБ и гематотестикулярный) и впоследствии могут оказывать потенциальное цитотоксическое действие. Таким образом, неспецифическое распределение наноматериалов серебра может вызывать кожную, глазную, респираторную, гепатобилиарную, репродуктивную токсичности и нейротоксичность, что ограничивает применение НЧС. Потенциальная цитотоксичность наносеребра зависит от путей введения препарата и свойств/характеристик самих нанообъектов, таких как размер, форма и концентрация (рис. 6) [63].

Однако до сих пор недостаточно изучены специфические механизмы распределения и накопления НЧМ и НЧС в различных тканях и органах, а также их потенциальная токсичность [5][62].

ВЛИЯНИЕ НАНОЧАСТИЦ СЕРЕБРА НА ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ

Наночастицы серебра могут по-разному влиять на физиологические показатели животных в зависимости от длительности применения и доз препаратов наноразмерного серебра. При этом как у здоровых, так и у больных животных всегда наблюдаются изменения в биохимических и морфологических показателях крови. В основном наносеребро оказывает влияние на эритроциты и тромбоциты, в меньшей степени влияя на моноциты и лейкоциты. Ранее О. А. Зейналовым и соавт. было отмечено умеренное увеличение количества тромбоцитов и снижение уровня лейкоцитов у здоровых мышей, получавших высокие дозы препаратов металлического высокодисперсного серебра [67]. Также Е. М. Цыганковым и соавт. было обнаружено повышение эритроцитарных и тромбоцитарных показателей у ремонтного молодняка птицы при использовании препарата кластерного серебра [68]. В исследовании 2021 г. отмечено достоверное снижение уровня лейкоцитов при применении нанодисперсного серебра для лечения коров с серозной формой мастита, также наблюдали незначительное снижение количества моноцитов и повышение уровня гемоглобина [11]. При использовании же высокодисперсного наносеребра на фоне ньюкаслской болезни у мышей количество моноцитов снижается, среднее содержание гемоглобина в эритроците уменьшается, уровень эритроцитов, гемоглобина и гематокрита увеличивается [69].

Препараты наносеребра особенно привлекательны для ветеринарии в качестве биологически активных добавок с целью повышения продуктивности и иммунного статуса животных [10-13]. Имеются сообщения о перспективном применении вироцидных средств на основе наносеребра и органического серебра для фармакопрофилактики ньюкаслской болезни и болезни Ауески [69, 70, 71]. Также достоверно известно, что НЧ в составе питьевой воды или диетических добавок оказывают на организм анаболические эффекты – увеличивают прирост массы тела и мышечной массы [72-75].

Однако, как говорилось выше, НЧС в основном накапливаются в «органах-фильтрах» организма, а также способны проникать через биологические барьеры. При длительном применении серебросодержащих препаратов у животных отмечаются токсические эффекты и снижение когнитивных функций, предположительно, из-за накопления НЧС в головном мозге; а использование препаратов серебра в период спаривания, беременности и лактации животных приводит к существенному накоплению НЧС в тканях и органах не только у родителей, но и у потомства [76][77].

Таким образом, НЧС в дозах, не превышающих 10 мг на 1 кг живой массы в сутки, обладают биотическими эффектами: стимулируют дыхательную функцию крови, увеличивая количество эритроцитов и гемоглобина; повышают защитные силы организма, увеличивая в кровеносном русле число лейкоцитов [67][68][78]. Низкие дозы и прием наносеребра в течение не более 30 дней не оказывают существенного влияния на микробиоту пищеварительного тракта, а также повышают продуктивность животных [72-75]. Использование же серебросодержащих препаратов в высоких концентрациях, а также длительное применение негативно влияет на организм млекопитающих, вплоть до летальных исходов [76][77][79].

Поэтому все еще необходимы дальнейшие углубленные исследования биораспределения, совместимости и потенциальной токсичности наночастиц, которые помогут разработать более эффективные БАДы и безопасные лекарственные препараты [5][60][62][63][66][79].

ВЫВОДЫ

Согласно проведенному анализу литературных источников, можно сделать выводы.

1. За последние 20 лет в сфере биомедицины, ветеринарии и диагностики стали использовать наноматериалы. Их делят на органические и неорганические НЧ. Последние включают в себя НЧ золота, серебра, оксида меди, оксида цинка, оксида магния, оксида железа, диоксида титана и алюминия.
2. Применение НЧ в ветеринарной практике пока не нашло столь широкого распространения, как в медицине, но с каждым годом продолжает расти.
3. Наибольший интерес у русскоязычных ученых вызывают НЧС, так как они давно зарекомендовали себя в качестве антибактериального наноагента.
4. Существуют физические и химические методы получения НЧС – диспергирование макрообъектов до наноразмеров и восстановление ионов серебра Ag⁺.
5. На антибактериальную активность НЧС влияют их форма, размер и поверхностный заряд.
6. В настоящее время существует три вида препаратов серебра: коллоидное (катионное), кластерное и нульвалентное (металлическое).
7. На биораспределение НЧМ влияет тип частиц, их размер, поверхностные заряд и покрытие, связь с белками, а также путь воздействия и доза.
8. Распределение НЧС не отличается от фармакокинетики НЧМ, при этом наноразмерное серебро чаще всего накапливается в селезенке, печени, почках и легких, что может вызывать потенциальный цитотоксический эффект.
9. Применение наносеребра в низких дозах и сроком менее 30 дней повышает иммунный статус и продуктивность животных, а использование препаратов с содержанием НЧС при длительном применении и/или в высоких концентрациях способствует накоплению серебра в органах и тканях млекопитающих, оказывая токсическое действие.