Профилактика респираторных болезней свиней вирусно-бактериальной этиологии в условиях импортозамещения

ВВЕДЕНИЕ

Согласно доктрине, утвержденной президентом Российской Федерации в 2010 г., продовольственная безопасность РФ – это состояние экономики, при котором обеспечивается продовольственная независимость страны, гарантируется физическая и экономическая доступность пищевых продуктов, соответствующих требованиям законодательства РФ.

Свинина, наряду с мясом птицы, является наиболее доступным видом мяса для населения и основным сырьем для мясоперерабатывающей промышленности, а свиноводство, как скороспелая отрасль животноводства, способно в короткие сроки добиться существенного увеличения производства свинины, отличающейся высокими пищевыми свойствами и биологической полноценностью [1]. По данным Национального союза свиноводов, общий объем промышленного производства свинины в 2023 г. составил 5627,2 тыс. тонн живого веса, что на 352,1 тыс. тонн больше, чем в 2022 г., и это значение в последнее десятилетие ежегодно увеличивается как минимум на 3–4%.

В сложившихся экономических условиях особое значение приобретает снижение импортозависимости российского свиноводства. Преобладание на отечественном рынке технологического оборудования, кормовых добавок и ветеринарных препаратов иностранного производства может сделать отрасль зависимой от международной обстановки. Поэтому повышение уровня технического оснащения объектов, модернизацию технологического оборудования, выпуск кормовых и ветеринарных препаратов отечественного производства необходимо рассматривать как важнейшее условие повышения эффективности и устойчивого развития отрасли [2].

Одним из приоритетных направлений «Федеральной научно-технической программы развития сельского хозяйства на 2017–2030 годы», утвержденной постановлением Правительства РФ от 25.08.2017 № 996, станет подпрограмма «Развитие технологий производства лекарственных препаратов для ветеринарного применения». Комплексный план научных исследований подпрограммы включает в себя в том числе разработку научных основ технологии производства новых отечественных вакцин для профилактики инфекционных болезней свиней, способствующих обеспечению защиты здоровья поголовья, а также его сохранности и увеличению технологических характеристик с целью импортозамещения.

Одной из острых проблем свиноводства, замедляющих темпы роста производства свинины, являются респираторные болезни вирусно-бактериальной этиологии, такие как грипп свиней, энзоотическая (микоплазменная) пневмония свиней, репродуктивно-респираторный синдром свиней (РРСС), цирковирусная инфекция свиней, которые наносят значительный экономический ущерб свиноводческим хозяйствам РФ [3].

Цель исследования – провести анализ обеспеченности свиноводства РФ отечественными вакцинами против респираторных болезней свиней вирусно-бактериальной этиологии, а также выявить факторы, которые препятствуют разработке иммунобиологических лекарственных препаратов против указанных заболеваний.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Информационной базой исследований являлись данные свиноводческих организаций Российской Федерации, государственный реестр лекарственных средств для ветеринарного применения Россельхознадзора, нормативно-справочная и специальная литература, публикации научно-исследовательских учреждений. Анализ ассортимента вакцин проводили на основе данных отечественных биофабрик и компаний – производителей средств диагностики, профилактики и лечения инфекционных болезней животных.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На протяжении последних лет российские биопредприятия и профильные научно-исследовательские учреждения разрабатывают программы импортозамещения актуальных и перспективных иммунобиологических лекарственных препаратов. Руководствуясь целью достижения технологического суверенитета РФ, ключевые игроки заполняют дефицитные ниши и вкладывают средства в разработку новых препаратов.

По данным Национальной ветеринарной ассоциации (НВА), в которую входят ведущие производители фармацевтических и иммунологических препаратов для животноводства, такие как ООО «Группа компаний ВИК», ООО «НВЦ Агроветзащита», ООО «НИТА-ФАРМ», ООО «Апиценна», ООО «Ветбиохим», ООО «НПП «Авивак» и др., в 2023 г. объем рынка ветеринарных лекарственных средств в России составил 97,7 млрд руб. с НДС. Существенный вклад в прирост внесли отечественные производители, входящие в НВА, совокупно увеличившие объем производства в 2023 г. более чем на 25%. По итогам года отечественные предприятия выпустили 19,3 млрд доз вакцин для ветеринарного применения, что на 3 млрд доз больше по сравнению с 2022 г. Положительная динамика наблюдается и в наращивании номенклатуры отечественными предприятиями: за 2023 г. разработано и зарегистрировано порядка 100 наименований лекарственных средств, что на 70% больше, чем в 2022 г.

Комплекс респираторных болезней свиней (КРБС; porcine respiratory disease complex, PRDC) является серьезной проблемой свиноводства, вызывая разрушительные экономические потери отрасли из-за снижения темпов роста молодняка, увеличения смертности и высокой стоимости лечения. КРБС относится к многофакторным заболеваниям, развитие которого обусловлено комбинацией инфекционных патогенов, воздействием экологических стрессоров и недостатками производственной системы выращивания животных [4]. Заболевания, входящие в данный комплекс, вкупе с гриппом свиней присутствуют во всех основных странах – мировых производителях свинины, а триада Mycoplasma hyopneumoniae, вирус РРСС и цирковирус свиней типа 2 (ЦВС-2) являются наиболее распространенными патогенами, вызывающими КРБС в странах Азии. Данные этиологические агенты подавляют иммунную систему хозяина и усиливают репликацию друг друга и других патогенов. Это приводит к ослаблению поголовья, высокой смертности молодняка, ухудшению качества спермы хряков-производителей, а также дополнительным расходам, связанным с диагностическими, карантинными и лечебными мероприятиями.

Грипп свиней – острое респираторное заболевание свиней, вызываемое вирусом гриппа типа А, принадлежащим к семейству Orthomyxoviridae. Болезнь сопровождается высокой заболеваемостью (до 100%), невысокой смертностью (10–15%) и характеризуется лихорадкой, вялостью, анорексией, серозными выделениями из носа и поражением верхних дыхательных путей [5][6].

Особенности распространения гриппа свиней различаются между странами и внутри государств из-за таких факторов, как климат, численность поголовья свиней и методы ведения сельского хозяйства. Основные механизмы передачи вируса – аэрозольный, контактный, а также через персонал и средства ухода. Люди и свиньи имеют одинаковый набор рецепторов в клетках дыхательных путей, поэтому межвидовая передача вирусов гриппа А происходит в обоих направлениях. Таким образом, внедрение эффективных мер контроля и профилактики гриппа позволит сохранить здоровье не только свиней, но и человека [7].

При попадании на слизистую оболочку дыхательных путей, которая, как правило, является входными воротами инфекции, вирус гриппа начинает реплицироваться, что приводит к некрозу пораженных клеток трахеи и бронхов, нарушению микроциркуляции крови, поражению сосудистой системы и далее, в сложных случаях, к геморрагиям на коже и слизистых, кровоизлияниям во внутренние органы.

В настоящее время во всем мире, в том числе и в РФ, совместно циркулируют как минимум три различных подтипа вируса гриппа А: H1N1, H1N2 и H3N2. При этом свиньи могут выступать в качестве «смешивающего сосуда», в котором вирусы гриппа различного происхождения могут реассортировать (в том числе с возбудителями гриппа птиц и человека), создавая новые вирусы-потомки, способные реплицироваться и распространяться среди людей [7].

Основным инструментом борьбы с гриппом свиней является вакцинация. Однако, несмотря на большое количество вакцин, заболевание по-прежнему не поддается эффективному контролю, так как штаммы возбудителя очень разнообразны и склонны к мутациям. По этой причине разработка вакцин, способных обеспечить широкую гетерологичную защиту от антигенно разнообразных штаммов вируса, имеет решающее значение для эффективного контроля этого заболевания [8-10].

Большинство современных вакцин против гриппа свиней, применяющихся в мире, содержат цельные инактивированные вирусы с адъювантом для внутримышечных инъекций и используются либо у свиноматок для защиты во время беременности и поросят в период подсоса, либо у ремонтного молодняка для уменьшения клинических признаков. Целью применения этих препаратов является индуцирование продукции сывороточных антител, которые на слизистых оболочках дыхательных путей нейтрализуют вирус гриппа. Инактивированные вакцины, применяемые за рубежом, содержат различные антигенные и генетические штаммы вируса, циркулирующие в соответствующем регионе, что свидетельствует о высокой эволюционной способности вируса [7]. Например, около половины вакцин, используемых в США, производится под заказ для конкретных стад. Одним из вариантов решения данной проблемы мог бы стать подход к созданию вакцин, предусматривающий смешивание многочисленных иммунологически перспективных аминокислотных последовательностей различных штаммов вируса гриппа свиней [11].

Для профилактики гриппа в свиноводческих хозяйствах РФ в реестре лекарственных средств для ветеринарного применения Россельхознадзора на сегодняшний день зарегистрированы иммунологические лекарственные препараты только зарубежного производства. Все вакцины являются инактивированными и содержат вирус гриппа свиней типа А подтипов Н1N1 и H3N2 (Италия, Испания) и подтипов H1N1, H1N2 и H3N2 (Германия) (табл. 1). Таким образом, несмотря на достаточно широкий ассортимент препаратов, представленных на российском рынке, требуется разработка отечественной инактивированной вакцины против гриппа свиней с учетом тех штаммов вирусов, которые циркулируют на территории РФ.

Энзоотическая (микоплазменная) пневмония свиней – хроническая инфекционная болезнь, вызываемая бактерией Mycoplasma hyopneumoniae, которая сопровождается кашлем, катаральной бронхопневмонией и снижением таких производственных показателей, как сохранность, среднесуточный прирост массы тела, коэффициент конверсии корма [12]. Распространение инфекции в основном происходит воздушно-капельным путем, также возможен непрямой тип передачи и заражение при контакте с дикими кабанами [13].

Патогенез болезни очень сложен и до конца не изучен. Возбудитель прикрепляется к мерцательному эпителию трахеи, бронхов и бронхиол, вызывает поражение системы мукоцилиарного клиренса слизистой оболочки (цилиостаз), что препятствует нормальному функционированию ресничек, ведет к замедленному и неэффективному иммунному ответу и способствует более высокой восприимчивости животных к другим респираторным инфекциям [14].

Mycoplasma hyopneumoniae способна усиливать репликацию вирусов РРСС и ЦВС-2, увеличивая тяжесть пневмонии у свиней. Практикующие свиноводы вместо применения антибиотиков предпочитают проводить вакцинацию, для этого используют комбинированные препараты, позволяющие эффективно контролировать весь комплекс респираторных заболеваний свиней. Иммунизацию против M. hyopneumoniae обычно проводят в возрасте 21 сут. В случае если возбудитель обнаруживается в мазках из гортани поросят-сосунов, вакцинация может быть проведена в 7-суточном возрасте во избежание передачи M. hyopneumoniae среди поросят-отъемышей и для контроля энзоотической пневмонии в период откорма на фермах [15][16]. Что касается племенного поголовья свиноматок, то в некоторых стадах свиней иммунизируют против M. hyopneumoniae в период карантина, перед отправкой их в помещения для разведения свиноматок. Эта практика позволяет избежать дестабилизации иммунитета племенного поголовья за счет снижения бактериальной нагрузки и выраженности клинических признаков у вакцинированных свиней в стадах, положительных на M. hyopneumoniae [17].

Большинство коммерческих доступных бактериновых вакцин – адъювантные цельноклеточные препараты инактивированной культуры M. hyopneumoniae [18]. Для профилактики энзоотической пневмонии свиней в реестре лекарственных средств для ветеринарного применения Россельхознадзора зарегистрирована отечественная инактивированная вакцина «ВЕРРЕС-M.hyo» (ООО «Ветбиохим», г. Москва), а также ряд вакцин зарубежного производства, которые могут применяться в неблагополучных по данной болезни репродуктивных и товарных свиноводческих комплексах (табл. 2).

Основные преимущества вакцинации заключаются в увеличении суточного привеса поросят (2–8%), коэффициента конверсии корма (2–5%) и снижении уровня смертности животных. Кроме того, сокращается время достижения убойного веса, наблюдается уменьшение клинических симптомов поражений легких и снижаются затраты на лечение [19]. При этом недостатком данных вакцин является то, что защита от появления клинических признаков и поражений, вызываемых M. hyopneumoniae, часто является неполной, а вакцинация приводит лишь к незначительному снижению скорости передачи инфекции. Поэтому существует потребность в разработке новых вакцин, обеспечивающих более эффективную защиту. В настоящее время активно проводятся испытания новых вакцин, включая аэрозольные и кормовые, а также субъединичные и ДНК-вакцины. Кормовые вакцины или препараты в виде аэрозоля могли бы существенно облегчить рабочий процесс при массовой иммунизации свиней, а также позволили бы создать иммунитет во входных воротах инфекции – в респираторном тракте. Однако в результате экспериментов было установлено, что даже 3-кратная аэрозольная иммунизация была менее эффективной чем внутримышечное введение, поэтому данная технология еще требует доработки [12][14][19].

Репродуктивно-респираторный синдром свиней (РРСС) является вирусным карантинным, контагиозным заболеванием, которое проявляется нарушением репродуктивной функции у свиноматок и хряков и тяжелой пневмонией у новорожденных поросят и поросят-отъемышей в период откорма.

Этиологический агент РРСС – РНК-геномный артеривирус (род Betaarterivirus, семейство Arteriviridae) – способен размножаться в макрофагах свиней, что приводит к повышенной восприимчивости животных к первичным и вторичным инфекциям, снижению скорости роста и развития животных, повышению уровня заболеваемости и смертности [20].

Передача вируса возможна как горизонтально, так и вертикально. Заражение происходит в основном контактным путем от больных животных, а также через транспортные средства, одежду и обувь обслуживающего персонала, через кровососущих насекомых и птиц. Кроме того, заражение возможно через сперму хряков, где возбудитель сохраняет активность до 2 нед. Вирус может преодолевать трансплацентарный барьер во второй половине супоросности и инфицировать плод, а выжившие поросята становятся носителями возбудителя. Также есть некоторые доказательства передачи данного инфекционного агента воздушно-капельным (аэрозольным) путем [21].

Экономический ущерб от заболевания складывается из потерь вследствие нарушения репродуктивной функции свиноматок (аборты, мертворождение, гибель 80–100% поросят после рождения) и затрат на проведение диагностических и карантинных мероприятий, особенно в период острых и массовых вспышек, во время которых могут погибать 1–3% взрослого племенного поголовья [22-25].

Основным средством профилактики РРСС является вакцинация, однако проведенные генетические исследования показали, что геном вируса имеет одну из самых высоких скоростей мутаций среди РНК-вирусов, что способствует его обширной антигенной и генетической изменчивости [26]. Существует по крайней мере три подтипа вируса РРСС типа 1, которые выделяют на основании анализа гена ORF-5 [27]. Наблюдаемое генетическое разнообразие среди полевых изолятов вируса является основным препятствием для контроля болезни [28].

На территории Российской Федерации в настоящее время зарегистрирован ряд вакцин как отечественного, так и зарубежного производства, которые можно разделить на две большие группы: живые аттенуированные и инактивированные. Ассортимент основных российских вакцин против РРСС представлен в таблице 3.

Принимая во внимание как безопасность, так и большое разнообразие штаммов вируса РРСС, инактивированные вакцины предпочтительнее аттенуированных, но, несмотря на эти преимущества, они недостаточно эффективны. Инактивированные препараты вызывают более слабый иммунный ответ, чем живые аттенуированные, поскольку вакцинные штаммы вируса не реплицируются в организме вакцинированных животных. Использование инактивированных вакцин не рекомендовано для иммунизации серонегативных животных. Тем не менее вакцинация серопозитивных животных (в результате естественного инфицирования или иммунизации живыми вакцинами) инактивированными препаратами вызывает выраженный вторичный гуморальный и клеточный иммунный ответ, что позволяет использовать их в комбинированных программах вакцинации [29].

Эффективность ослабленных живых вакцин обусловлена тем, что они обеспечивают развитие не только гуморального, но и клеточного иммунного ответа против вируса РРСС. Однако у живых вакцин есть и существенные недостатки. Защитный иммунный ответ, вызванный аттенуированными вакцинами против РРСС, зависит от генетического разнообразия полевых штаммов вируса, которые циркулируют в данном регионе. Предполагается, что наибольший эффект от иммунизации достигается тогда, когда вакцинный вирус антигенно идентичен полевому вирусу. Кроме того, существуют серьезные опасения относительно безопасности ослабленных вакцин, поскольку после иммунизации свиней живыми препаратами развивается виремия и в течение нескольких недель с секретами выделяется вакцинный вирус, который может прямо или опосредованно передаваться восприимчивым невакцинированным животным [30].

Цирковирусная инфекция свиней – вирусное заболевание, главным образом поросят-отъемышей [31]. Возбудителем является ЦВС-2, который относится к роду Circovirus семейства Circoviridae. Это небольшие одноцепочечные безоболочечные ДНК-вирусы с несегментированным кольцевым геномом [32]. Механизмы распознавания, прикрепления и проникновения ЦВС-2 в организм в настоящее время не до конца изучены. Считается, что вирус использует относительно распространенный клеточный рецептор, поскольку репликация вируса и антиген ЦВС-2 были обнаружены во многих различных типах клеток [33]. После попадания в организм хозяина и завершения инкубационного периода длительностью 2–4 нед. ЦВС-2 размножается в лимфатических узлах, заражает В-клетки и распространяется по всему организму через лимфатическую систему. Виремию у свиней выявляют между 7-м и 14-м днями после инокуляции вируса. ЦВС-2 обладает способностью вызывать длительную инфекцию, при этом вирусная ДНК обнаруживается у свиней до 125 дней после экспериментального заражения [34].

Цирковирус свиней 2-го типа может распространяться несколькими способами. Основной путь – с инфицированными выделениями (в том числе с мочой, со слюной, спермой) или непосредственно при контакте с инфицированными свиньями. Вирус также может передаваться трансплацентарно, хотя этот способ передачи более редкий [35][36]. Также в эксперименте на поросятах показано, что некоторые продукты убоя (лимфоидная ткань, скелетные мышцы и костный мозг) могут являться источником заражения свиней и при скармливании в течение 3 дней приводить к виремии и сероконверсии у всех экспериментальных животных [37][38].

Возбудитель цирковирусной инфекции свиней широко распространен во многих странах мира с развитым промышленным свиноводством и наносит значительный экономический ущерб, обусловленный высокой заболеваемостью и смертностью, снижением продуктивности и репродуктивных качеств животных [38].

В настоящее время в мире выделено четыре типа цирковирусов свиней: ЦВС-1, ЦВС-2, ЦВС-3 и ЦВС-4 [39]. ЦВС-2 играет важную роль в патологии поросят 6–16-недельного возраста. Он вызывает поражения различных систем, однако клинические признаки болезни развиваются только у молодняка с ослабленной иммунной системой. Размножаясь в клетках иммунной системы поросят, ЦВС-2 вызывает иммунодефицитные состояния, которые повышают восприимчивость организма к другим инфекционным агентам, снижают иммунный ответ на вакцинацию и приводят к гибели животных [40].

Специфическую профилактику цирковирусной инфекции успешно осуществляют инактивированными и рекомбинантными субъединичными вакцинами, которые значительно снижают заболеваемость и гибель поросят в периоды доращивания и откорма [38].

Вирусная субъединичная вакцина изготавливается из компонентов основного иммуногена вируса с помощью генной инженерии. Коммерческие субъединичные вакцины против цирковирусной инфекции свиней разработаны и произведены главным образом на основе экспрессии рекомбинантного капсидного белка ORF-2 в бакуловирусной системе.

Для приготовления инактивированной вакцины клетки, инфицированные ЦВС-2, инактивируют физическим или химическим методом, в результате чего вирус теряет способность к инфицированию, но при этом сохраняет иммуногенность [40]. В России на сегодняшний день зарегистрировано и сертифицировано несколько отечественных вакцин против цирковирусной инфекции, которые содержат рекомбинантный капсидный белок ORF-2 цирковируса свиней типа 2 (табл. 4).

Технология изготовления вакцин против цирковирусной инфекции свиней постоянно обновляется из-за высокой частоты мутаций генома ЦВС-2 и появления новых подтипов вируса. В настоящее время известно девять генотипов ЦВС-2 (от ЦВС-2а до ЦВС-2i). Генотипы 2а, 2b и 2d цирковируса распространены во всем мире, тогда как остальные генотипы выявляются спорадически [41]. Появление новых генотипов вируса приводит к неэффективности вакцинации, что резко увеличивает распространение вспышек цирковирусной инфекции. На сегодняшний день ЦВС-2d является наиболее распространенным и доминирующим генотипом, имеет более высокую вирулентность, вызывает более серьезные клинические признаки и патологические поражения по сравнению с классическими генотипами 2а и 2b. Большинство имеющихся на рынке коммерчески доступных вакцин против цирковирусной инфекции свиней изготовлены на основе капсидного белка ЦВС-2а и ЦВС-2b и часто являются неэффективными против ЦВС-2d. В связи с этим имеется необходимость в разработке новых, эффективных вакцин для защиты от наиболее клинически значимых генотипов ЦВС-2 [42].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Респираторные болезни свиней являются серьезной проблемой, вызывающей разрушительные экономические потери в свиноводческой отрасли из-за снижения темпов роста животных, а также из-за повышения смертности поголовья и увеличения стоимости лечения. Среди множества этиологических агентов Mycoplasma hyopneumoniae, вирус репродуктивно-респираторного синдрома свиней и цирковирус свиней типа 2 остаются наиболее распространенными патогенами, вызывающими КРБС в РФ. Грипп свиней также наносит большой экономический ущерб производству, являясь одновременно потенциально опасным агентом для человека.

Вакцинация относится к наиболее эффективным и экономичным способам профилактики вирусных инфекций. Однако отечественные иммунологические лекарственные препараты против гриппа свиней еще не разработаны, а вакцины против энзоотической (микоплазменной) пневмонии, репродуктивно-респираторного синдрома, цирковирусной инфекции свиней требуют доработки в связи с высокой изменчивостью возбудителей, которая препятствует созданию универсального вакцинного препарата.

В сложившихся экономических условиях особое значение приобретает снижение использования зарубежных иммунобиологических препаратов и увеличение темпов производства отечественных вакцин с целью достижения технологического суверенитета РФ. В связи с этим производители ветеринарных препаратов активно разрабатывают новые и совершенствуют уже выпускаемые вакцины, проводят работы по расширению коллекции возбудителей, которые в дальнейшем могут стать основой для создания новых препаратов. Однако полный цикл создания одной вакцины занимает от трех до пяти лет, и пока отечественные производители не могут полностью покрыть потребности отрасли.

Господдержка, оказываемая производителям ветпрепаратов по ускоренной регистрации лекарственных средств, способствует внедрению новых капиталоемких проектов, а создание новых производственных мощностей позволит значительно увеличить объемы выпускаемой продукции в ближайшие годы.