Перспективы применения токсина Bacillus anthracis в терапии онкологических заболеваний

Онкологические заболевания – одна из ведущих причин смертности домашних непродуктивных животных, а также людей во всем мире. Противо­показания и побочные эффекты традиционных методов лечения рака актуализируют исследования, направленные на поиск новых способов борьбы с такого рода заболеваниями. Одним из перспективных методов лечения онкологии является применение компонентов бактериальных токсинов, в том числе токсинов возбудителя сибирской язвы – Bacillus anthracis. Летальный фактор – главный фактор вирулентности возбудителя сибирской язвы, пред­ставляющий из себя цинк-зависимую металлопротеазу, субстратом которой являются внутриклеточные сигнальные пути MAPK, широко представленные в раковых клетках. Данный обзор сосредоточен на обсуждении опыта зарубежных исследователей по применению летального фактора Bacillus anthracis в терапии онкологических заболеваний. В работе представлены данные исследований, характеризующие структуру и функции летального фактора, отражающие результаты его воздействия на онкологические клетки как в составе токсина возбудителя сибирской язвы, так и в виде отдельной едини­цы, раскрывающие его терапевтический потенциал. Анализ литературных источников продемонстрировал перспективность возможного применения летального фактора на таких видах онкологических заболеваний, как рак печени, легких, толстой кишки, груди, поджелудочной железы, яичников, простаты, желудка и нервной системы. Однако, несмотря на впечатляющие результаты, необходимы дальнейшие глубокие исследования в этом на­правлении, касающиеся подбора оптимальных дозировок летального фактора, определения чувствительности к нему различных видов рака, изучения его воздействия на другие ткани организма и взаимодействия с иммунной системой в процессе терапии.

1. Максимов С. М., Ханхасыков С. П. Онкологическая патология как причина смерти собак и кошек в городе Уссурийск. Вестник ИрГСХА. 2022; 1 (108): 118–126. DOI: 10.51215/1999-3765-2022-108-118-126.

2. Тихенко А. С., Ханхасыков С. П. Онкологическая патология как причина смерти собак и кошек в городе Иркутске. Вестник Бурятской государственной сельскохозяйственной академии им. В. Р. Филиппова. 2021; 4 (65): 95–101. DOI: 10.34655/bgsha.2021.65.4.013.

3. Горинский В. И., Салаутин В. В., Пудовкин Н. А., Салаутина С. Е. Анализ распространения онкологических заболеваний домашних непродуктивных животных в административных районах города Волгограда. Аграрный научный журнал. 2022; (1): 51–54. DOI: 10.28983/asj.y2022i1pp51-54.

4. Sung H., Ferlay J., Siegel R. L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 (3): 209–249. DOI: 10.3322/caac.21660.

5. Khandia R., Pattnaik B., Rajukumar K., Pateriya A., Bhatia S., Murugkar H., et al. Anti-proliferative role of recombinant lethal toxin of Bacillus anthracis on primary mammary ductal carcinoma cells revealing its therapeutic potential. Oncotarget. 2017; 8 (22): 35835–35847. DOI: 10.18632/oncotarget.16214.

6. Pimentel A. A., Felibertt P., Sojo F., Colman L., Mayora A., Silva M. L., et al. The marine sponge toxin agelasine B increases the intracellular Ca2+ concentration and induces apoptosis in human breast cancer cells (MCF-7). Cancer Chemother. Pharmacol. 2012; 69 (1): 71–83. DOI: 10.1007/s00280-011-1677-x.

7. Dhama K., Chakraborty S., Wani M. Y., Verma A. K., Deb R., Tiwari R., Kapoor S. Novel and emerging therapies safeguarding health of humans and their companion animals: a review. Pak. J. Biol. Sci. 2013; 16 (3): 101–111. DOI: 10.3923/pjbs.2013.101.111.

8. Dhama K., Mani S., Chakraborty S., Tiwari R., Kumar A., Selvaraj P., Rai R. B. Herbal remedies to combat cancers in humans and animals – a review. Int. J. Curr. Res. 2013; 5 (07): 1908–1919.

9. Dhama K., Latheef S. K., Munjal A. K., Khandia R., Samad H. A., Iqbal H. M., Joshi S. K. Probiotics in curing allergic and inflammatoryconditions – research progress and futuristic vision. Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. 2016; 10 (2): 105–118. DOI: 10.2174/1872213X10666161226162229.

10. He Z. M., Zhang P. H., Li X., Zhang J. R., Zhu J. J. A targeted DNAzyme-nanocomposite probe equipped with built-in Zn2+ arsenal for combined treatment of gene regulation and drug delivery. Sci. Rep. 2016; 6:22737. DOI: 10.1038/srep22737.

11. Polito L., Djemil A., Bortolotti M. Plant toxin-based immunotoxins for cancer therapy: a short overview. Biomedicines. 2016; 4 (2):12. DOI: 10.3390/biomedicines4020012.

12. Mohanty I., Arunvikram K., Behera D., Milton A. A. P., Elaiyaraja G., Rajesh G., Dhama K. Immunomodulatory and therapeutic potential of zootoxins (venom and toxins) on the way towards designing and developing novel drugs/medicines: an overview. Int. J. Pharmacol. 2016; 12 (2): 126–135. DOI: 10.3923/ijp.2016.126.135.

13. Grenda T., Grenda A., Krawczyk P., Kwiatek K. Botulinum toxin in cancer therapy-current perspectives and limitations. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2022; 106 (2): 485–495. DOI: 10.1007/s00253-021-11741-w.

14. Masilamani A. P., Fischer A., Schultze-Seemann S., Kuckuck I., Wolf I., Dressler F. F., et al. Epidermal growth factor based targeted toxin for the treatment of bladder cancer. Anticancer Res. 2021; 41 (8): 3741–3746. DOI: 10.21873/anticanres.15165.

15. Trivanović D., Pavelić K., Peršurić Ž. Fighting cancer with bacteria and their toxins. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (23):12980. DOI: 10.3390/ijms222312980.

16. Zhuo W., Tao G., Zhang L., Chen Z. Vector-mediated selective expression of lethal factor, a toxic element of Bacillus anthracis, damages A549 cells via inhibition of MAPK and AKT pathways. Int. J. Med. Sci. 2013; 10 (3): 292–8. DOI: 10.7150/ijms.5570.

17. Родионов А. П., Артемьева Е. А., Мельникова Л. А., Косарев М. А., Иванова С. В. Особенности природной очаговости сибирской язвы и экологии Bacillus anthracis. Ветеринария сегодня. 2021; (2): 151–158. DOI: 10.29326/7304-196X-7021-2-37-151-158.

18. Рязанова А. Г., Герасименко Д. К., Буравцева Н. П., Мезенцев В. М., Логвин Ф. В., Головинская Т. М. и др. Применение геоинформационных технологий для оценки эпизоотологической и эпидемиологической обстановки по сибирской язве в Волгоградской области. Проблемы особо опасных инфекций. 2021; 4: 112–119. DOI: 10.21055/0370-1069-2021-4-112-119.

19. Иванова С. В., Родионов А. П., Мельникова Л. А. Мониторинг факторов потенциальной опасности возникновения вспышек сибирской язвы. Иппология и ветеринария. 2021; 1 (39): 93–100. eLIBRARY ID: 44665504.

20. Bodart J. F., Chopra A., Liang X., Duesbery N. Anthrax, MEK and cancer. Cell Cycle. 2002; 1 (1): 10–15. PMID: 12429903.

21. Maize K. M., Kurbanov E. K., De La Mora-Rey T., Geders T. W., Hwang D. J., Walters M. A., et al. Anthrax toxin lethal factor domain 3 is highly mobile and responsive to ligand binding. Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2014; 70 (Pt 11): 2813–2822. DOI: 10.1107/S1399004714018161.

22. Родионов А. П., Иванова С. В., Мельникова Л. А., Евстифеев В. В. Современные представления о пато- и иммуногенезе сибирской язвы. Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. 2021; (2): 30–37. eLIBRARY ID: 46196527.

23. Liu S., Moayeri M., Leppla S. H. Anthrax lethal and edema toxins in anthrax pathogenesis. Trends Microbiol. 2014; 22 (6): 317–325. DOI: 10.1016/j.tim.2014.02.012.

24. Duesbery N. S., Webb C. P., Leppla S. H., Gordon V. M., Klimpel K. R., Copeland T. D., et al. Proteolytic inactivation of MAP-kinase-kinase by anthrax lethal factor. Science. 1998; 280 (5364): 734–737. DOI: 10.1126/science.280.5364.734.

25. Vitale G., Pellizzari R., Recchi C., Napolitani G., Mock M., Montecucco C. Anthrax lethal factor cleaves the N-terminus of MAPKKs and induces tyrosine/threonine phosphorylation of MAPKs in cultured macrophages. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 248 (3): 706–711. DOI: 10.1006/bbrc.1998.9040.

26. Duesbery N. S., Resau J., Webb C. P., Koochekpour S., Koo H. M., Leppla S. H., Vande Woude G. F. Suppression of ras-mediated transformation and inhibition of tumor growth and angiogenesis by anthrax lethal factor, a proteolytic inhibitor of multiple MEK pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98 (7): 4089–4094. DOI: 10.1073/pnas.061031898.

27. Koo H. M., VanBrocklin M., McWilliams M. J., Leppla S. H., Duesbery N. S., Vande Woude G. F. Apoptosis and melanogenesis in human melanoma cells induced by anthrax lethal factor inactivation of mitogen-activated protein kinase kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99 (5): 3052–3057. DOI: 10.1073/pnas.052707699.

28. Abi-Habib R. J., Singh R., Leppla S. H., Greene J. J., Ding Y., Berghuis B., et al. Systemic anthrax lethal toxin therapy produces regressions of subcutaneous human melanoma tumors in athymic nude mice. Clin. Cancer Res. 2006; 12 (24): 7437–7443. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2019.

29. Ding Y., Boguslawski E. A., Berghuis B. D., Young J. J., Zhang Z., Hardy K., et al. Mitogen-activated protein kinase kinase signaling promotesgrowth and vascularization of fibrosarkoma. Mol. Cancer Ther. 2008; 7 (3): 648–658. DOI: 10.1158/1535-7163.MST-07-2229.

30. Huang D., Ding Y., Luo W. M., Bender S., Qian C. N., Kort E., et al. Inhibition of MAPK kinase signaling pathways suppressed renal cell carcinoma growth and angiogenesis in vivo. Cancer Res. 2008; 68 (1): 81–88. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5311.

31. Johnson M., Koukoulis G., Kochhar K., Kubo C., Nakamura T., Iyer A. Selective tumorigenesis in non-parenchymal liver epithelial cell lines by hepatocyte growth factor transfection. Cancer Letters. 1995; 96 (1): 37–48. DOI: 10.1016/0304-3835(95)03915-j.

32. Kochhar K. S., Johnson M. E., Volpert O., Iyer A. P. Evidence for autocrine basis of transformation in NIH-3T3 cells transfected with met/HGF receptor gene. Growth Factors. 1995; 12 (4): 303–313. DOI: 10.3109/08977199509028968.