Современное представление о механизмах антимикробной резистентности бактерий (аналитический обзор)

Проведен анализ и обобщены сведения о механизмах резистентности к антимикробным препаратам у бактерий. Рассмотрены основные причины возникновения и распространения устойчивости у бактерий. Охарактеризовано действие механизмов естественной резистентности патогенных бактерий (неспецифические эффлюксные насосы, инактивирующие антибиотики ферменты и механизмы, которые служат барьерами проницаемости). Описаны механизмы приобретенной устойчивости: модификация или разложение антибиотика; активное выведение антимикробного препарата из бактериальной клетки – эффлюкс (отток), секвестрация, модификация мишени (байпас). Показана дискуссионность вопроса о происхождении механизмов устойчивости к антибиотикам у патогенных бактерий. Отмечено, что прямая передача генов устойчивости к антимикробным препаратам может происходить от микроорганизмов-продуцентов к патогенным бактериям, но достоверная связь между этим процессом и распространением антимикробной резистентности в настоящее время не выявлена и не доказана. Роль горизонтальной передачи генов, включающей трансформацию свободной ДНК, трансдукцию бактериофагами и конъюгацию с участием плазмид, считают важной в распространении антимикробной резистентности. Все три механизма широко распространены в природе, хотя некоторые виды бактерий используют один механизм в большей степени, чем два других. Полагают, что трансдукция играет важную роль, в частности, в переносе генов устойчивости к антибиотикам, но до настоящего времени нет ясности в вопросе о значении трансформации или трансдукции в переносе генов резистентности в условиях лаборатории или в окружающей среде из-за сложности обнаружения рекомбинаций, возникших в естественных условиях. Представлены данные о роли коньюгации в распространении генов антимикробной резистентности в природе, в частности генов устойчивости к карбапенемам и хинолонам у грамотрицательных и грамположительных бактерий. Отмечены новые тенденции в распространении генов антимикробной резистентности. 

1. WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. WHO/CDS/CSR/DRS/2001.2. Geneva; 2001. Available at: https://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strategy_English.pdf.

2. WHO’s first global report on antibiotic resistance reveals serious, worldwide threat to public health. Available at: https://www.who.int/news/item/30-04-2014-who-s-first-global-report-on-antibiotic-resistance-revealsserious-worldwide-threat-to-public-health (date of access: 29.11.2021).

3. European Food Safety Authority; European Centre for Disease Prevention and Control. The European Union Summary Report on Antimicrobial Resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2018/2019. EFSA J. 2021; 19 (4):e06490. DOI: 10.2903/j.efsa.2021.6490.

4. Bellini C., Troilet N. Résistance aux antibiotiques: état des lieux en Europe et en Suisse et impact pour le praticien = Antibiotic resistance: situation in Europe and Switzerland, and impact for the physician. Rev. Med. Suisse. 2016; 12 (534): 1699–1702. PMID: 28686394. (in French)

5. Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам. WHO/CDS/CSR/DRS/2001.2. Режим доступа: https://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strategy_Russian.pdf (дата обращения: 29.11.2021).

6. Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года: утв. распоряжением Правительства РФ от 25.09.2017 № 2045-р (с изменениями на 11.09.2021). Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/436775118 (дата обращения: 29.11.2021).

7. Abbanat D., Morrow B., Bush K. New agents in development for the treatment of bacterial infections. Curr. Opin. Pharmacol. 2008; 8 (5): 582– 592. DOI: 10.1016/j.coph.2008.08.001.

8. Peterson E., Kaur P. Antibiotic resistance mechanisms in bacteria: Relationships between resistance determinants of antibiotic producers, environmental bacteria, and clinical pathogens. Front. Microbiol. 2018; 9:2928. DOI: 10.3389/fmicb.2018.02928.

9. Mak S., Xu Y., Nodwell J. R. The expression of antibiotic resistance genes in antibiotic-producing bacteria. Mol. Microbiol. 2014; 93 (3): 391–402. DOI: 10.1111/mmi.12689.

10. Fajardo A., Martínez-Martín N., Mercadillo M., Galán J. C., Ghysels B., Matthijs S., et al. The neglected intrinsic resistome of bacterial pathogens. PLoS One. 2008; 3 (2):e1619. DOI: 10.1371/journal.pone.0001619.

11. Cox G., Wright G. D. Intrinsic antibiotic resistance: mechanisms, origins, challenges and solutions. Int. J. Med. Microbiol. 2013; 303 (6–7): 287– 292. DOI: 10.1016/j.ijmm.2013.02.009.

12. Nikaido H., Takatsuka Y. Mechanisms of RND multidrug efflux pumps. Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1794 (5): 769–781. DOI: 10.1016/j.bbapap.2008.10.004.

13. Arthur M., Courvalin P. Genetics and mechanisms of glycopeptide resistance in enterococci. Antimicrob. Agents Chemother. 1993; 37 (8): 1563– 1571. DOI: 10.1128/AAC.37.8.1563.

14. Wright G. D. The antibiotic resistome: the nexus of chemical and genetic diversity. Nat. Rev. Microbiol. 2007; 5 (3): 175–186. DOI: 10.1038/nrmicro1614.

15. Bismuth R., Zilhao R., Sakamoto H., Guesdon J. L., Courvalin P. Gene heterogeneity for tetracycline resistance in Staphylococcus spp. Antimicrob. Agents Chemother. 1990; 34 (8): 1611–1614. DOI: 10.1128/AAC.34.8.1611.

16. Van Hoek A. H., Mevius D., Guerra B., Mullany P., Roberts A. P., Aarts H. J. Acquired antibiotic resistance genes: an overview. Front. Microbiol. 2011; 2:203. DOI: 10.3389/fmicb.2011.00203.

17. Dantas G., Sommer M. O. Context matters – the complex interplay between resistome genotypes and resistance phenotypes. Curr. Opin. Microbiol. 2012; 15 (5): 577–582. DOI: 10.1016/j.mib.2012.07.004.

18. Marshall C. G., Wright G. D. DdlN from vancomycin-producing Amycolatopsis orientalis C329.2 is a VanA homologue with D-alanyl-D-lactate ligase activity. J. Bacteriol. 1998; 180 (21): 5792–5795. DOI: 10.1128/JB.180.21.5792-5795.1998.

19. Benveniste R., Davies J. Aminoglycoside antibiotic-inactivating enzymes in actinomycetes similar to those present in clinical isolates of antibiotic-resistant bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1973; 70 (8): 2276–2280. DOI: 10.1073/pnas.70.8.2276.

20. Yoon E. J., Goussard S., Touchon M., Krizova L., Cerqueira G., Murphy C., et al. Origin in Acinetobacter guillouiae and dissemination of the aminoglycoside-modifying enzyme Aph(3’)-VI. mBio. 2014; 5 (5):e01972-14. DOI: 10.1128/mBio.01972-14.

21. Schwarz S., Kehrenberg C., Doublet B., Cloeckaert A. Molecular basis of bacterial resistance to chloramphenicol and florfenicol. FEMS Microbiol. Rev. 2004; 28 (5): 519–542. DOI: 10.1016/j.femsre.2004.04.001.

22. Ambler R. P., Coulson A. F., Frère J. M., Ghuysen J. M., Joris B., Forsman M., et al. A standard numbering scheme for the class A beta-lactamases. Biochem. J. 1991; 276 (Pt 1): 269–270. DOI: 10.1042/bj2760269.

23. Lukac P. J., Bonomo R. A., Logan L. K. Extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in children: old foe, emerging threat. Clin. Infect. Dis. 2015; 60 (9): 1389–1397. DOI: 10.1093/cid/civ020.

24. Paterson D. L., Bonomo R. A. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 18 (4): 657–686. DOI: 10.1128/CMR.18.4.657-686.2005.

25. Martínez J. L. Ecology and evolution of chromosomal gene transfer between environmental microorganisms and pathogens. Microbiol. Spectr. 2018; 6 (1). DOI: 10.1128/microbiolspec.MTBP-0006-2016.

26. Li H., Luo Y. F., Williams B. J., Blackwell T. S., Xie C. M. Structure and function of OprD protein in Pseudomonas aeruginosa: from antibiotic resistance to novel therapies. Int. J. Med. Microbiol. 2012; 302 (2): 63–68. DOI: 10.1016/j.ijmm.2011.10.001.

27. Schindler B. D., Kaatz G. W. Multidrug efflux pumps of Gram-positive bacteria. Drug. Resist. Updat. 2016; 27: 1–13. DOI: 10.1016/j.drup.2016.04.003.

28. Thanassi D. G., Cheng L. W., Nikaido H. Active efflux of bile salts by Escherichia coli. J. Bacteriol. 1997; 179 (8): 2512–2518. DOI: 10.1128/jb.179.8.2512-2518.1997.

29. Roberts M. C. Update on acquired tetracycline resistance genes. FEMS Microbiol. Lett. 2005; 245 (2): 195–203. DOI: 10.1016/j.femsle.2005.02.034.

30. Rudolf J. D., Bigelow L., Chang C., Cuff M. E., Lohman J. R., Chang C. Y., et al. Crystal structure of the zorbamycin-binding protein ZbmA, the primary self-resistance element in Streptomyces flavoviridis ATCC21892. Biochemistry. 2015; 54 (45): 6842–6851. DOI: 10.1021/acs.biochem.5b01008.

31. Yeats C., Finn R. D., Bateman A. The PASTA domain: a beta-lactambinding domain. Trends Biochem. Sci. 2002; 27 (9):438. DOI: 10.1016/s0968-0004(02)02164-3.

32. Miller W. R., Munita J. M., Arias C. A. Mechanisms of antibiotic resistance in enterococci. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2014; 12 (10): 1221–1236. DOI: 10.1586/14787210.2014.956092.

33. Li W., Sharma M., Kaur P. The DrrAB efflux system of Streptomyces peucetius is a multidrug transporter of broad substrate specificity. J. Biol. Chem. 2014; 289 (18): 12633–12646. DOI: 10.1074/jbc.M113.536136.

34. Munita J. M., Arias C. A. Mechanisms of antibiotic resistance. Microbiol. Spectr. 2016; 4 (2). DOI: 10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015.

35. Weisblum B. Erythromycin resistance by ribosome modification. Antimicrob. Agents Chemother. 1995; 39 (3): 577–585. DOI: 10.1128/AAC.39.3.577.

36. Roberts M. C. Update on macrolide-lincosamide-streptogramin, ketolide, and oxazolidinone resistance genes. FEMS Microbiol. Lett. 2008; 282 (2): 147–159. DOI: 10.1111/j.1574-6968.2008.01145.x.

37. Burdett V. Tet(M)-promoted release of tetracycline from ribosomes is GTP dependent. J. Bacteriol. 1996; 178 (11): 3246–3251. DOI: 10.1128/jb.178.11.3246-3251.1996.

38. Andersson D. I., Hughes D. Selection and transmission of antibioticresistant bacteria. Microbiol. Spectr. 2017; 5 (4). DOI: 10.1128/microbiolspec.MTBP-0013-2016.

39. Forsman M., Häggström B., Lindgren L., Jaurin B. Molecular analysis of beta-lactamases from four species of Streptomyces: comparison of amino acid sequences with those of other beta-lactamases. J. Gen. Microbiol. 1990; 136 (3): 589–598. DOI: 10.1099/00221287-136-3-589.

40. Barlow M., Reik R. A., Jacobs S. D., Medina M., Meyer M. P., McGowan J. E. Jr., Tenover F. C. High rate of mobilization for blaCTX-Ms. Emerg. Infect. Dis. 2008; 14 (3): 423–428. DOI: 10.3201/eid1403.070405.

41. Johnston C., Martin B., Fichant G., Polard P., Claverys J. P. Bacterial transformation: distribution, shared mechanisms and divergent control. Nat. Rev. Microbiol. 2014; 12 (3): 181–196. DOI: 10.1038/nrmicro3199.

42. Varga M., Kuntová L., Pantůček R., Mašlaňová I., Růžičková V., Doškař J. Efficient transfer of antibiotic resistance plasmids by transduction within methicillin-resistant Staphylococcus aureus USA300 clone. FEMS Microbiol. Lett. 2012; 332 (2): 146–152. DOI: 10.1111/j.1574-6968.2012.02589.x.

43. Haaber J., Penadés J. R., Ingmer H. Transfer of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Trends. Microbiol. 2017; 25 (11): 893–905. DOI: 10.1016/j.tim.2017.05.011.

44. Carattoli A. Plasmids and the spread of resistance. Int. J. Med. Microbiol. 2013; 303 (6–7): 298–304. DOI: 10.1016/j.ijmm.2013.02.001.

45. Roberts A. P., Mullany P. Tn916-like genetic elements: a diverse group of modular mobile elements conferring antibiotic resistance. FEMS Microbiol. Rev. 2011; 35 (5): 856–871. DOI: 10.1111/j.1574-6976.2011.00283.x.

46. Thomas C. M., Nielsen K. M. Mechanisms of, and barriers to, horizontal gene transfer between bacteria. Nat. Rev. Microbiol. 2005; 3 (9): 711–721. DOI: 10.1038/nrmicro1234.

47. Domingues S., da Silva G. J., Nielsen K. M. Integrons: Vehicles and pathways for horizontal dissemination in bacteria. Mob. Genet. Elements. 2012; 2 (5): 211–223. DOI: 10.4161/mge.22967.