До разработки хелатных форм препаратов в практике животноводства и ветеринарии использовали добавки в виде неорганических минеральных соединений. Для лечения и профилактики болезней сельскохозяйственной птицы и животных многие годы применялись неорганические формы металлов, таких как медь, железо, цинк, марганец, кобальт и др. Все они обладали высокой токсичностью и множественными побочными эффектами [1][2][3][4].

Подбор органических носителей, исследование токсикологических характеристик новых хелатных препаратов открывают новые возможности не только для развития высокой и безотходной технологии выращивания, но, что очень важно, и для получения качественной и безопасной продукции [5][6].

Многочисленными научными работами доказано, что лучшими органическими носителями являются аминокислоты и органические кислоты. Минеральные соединения и витамины в процессе хелатирования легко встраиваются в молекулу органического носителя и практически беспрепятственно доставляются в организм для осуществления процессов метаболизма [7][8]. Аминокислоты, применяемые в качестве органического носителя, имеют ряд преимуществ по сравнению с другими носителями, в частности, имеющими сульфатную форму. Такие формы органических соединений практически полностью участвуют в процессе метаболизма и вовлекаются в биохимические реакции синтеза новых органических субстратов и энергии в организме животных и птиц. Это влечет за собой увеличение продуктивности, сохранности, лучшее усвоение питательных веществ корма и повышение иммунного статуса [9]. Данные органические комплексы имеют ряд преимуществ перед неорганическими формами, одним из которых является низкая токсичность для организма сельскохозяйственных животных и птицы, а также уменьшение дозировок при одинаковом биологическом действии [10][11]. Кроме того, применение хелатных форм препаратов во многом решает и экологическую проблему, особенно остро стоящую перед специалистами в регионах с развитым животноводством [12].

Очень важным моментом является то, что хелатный комплекс не подвергается гидролизу ферментами пищеварительного тракта вплоть до его всасывания в тонком отделе кишечника и воздействию веществ, способных замедлить их метаболизм. Для процесса хелатирования подходят практически все металлы, за исключением соединений серебра (I) и меди (I). Сельскохозяйственные животные и птица наиболее чувствительны к таким минеральным соединениям, как железо, цинк, медь, кобальт и марганец. Эти минералы обладают специфической активностью [13][14][15]. Связанные в хелатную форму минеральные соединения лучше усваиваются организмом, положительно влияют на рост и развитие продуктивных животных и птицы, что в конечном итоге сказывается на качественных показателях получаемой продукции [16][17][18].

Цель настоящей работы состояла в обобщении и систематизации научных знаний, полученных при анализе литературы по проблеме конструирования и синтеза хелатных соединений металлов с использованием органических носителей. Для проведения научного поиска использовали базы данных Scopus, CyberLeninka, PubMed, РИНЦ и другие.

Наиболее важным этапом создания хелатных форм препаратов является подбор органического носителя. В качестве источника органических носителей используется аминокислота глицин. Эта аминокислота является производной уксусной кислоты, представителем кислот жирного ряда. Биологическая функция сводится к успокаивающему воздействию на процессы возбуждения в разных отделах центральной нервной системы. Обладает ноотропным действием. Дипептид, состоящий из двух молекул глицина, входит в состав лекарственных препаратов, обладающих кровоостанавливающими свойствами. Аминокислота глицин является протеиногенной, оптически не активной. В организме животных и растений находится в свободном состоянии. Обнаруживают эту кислоту в составе таких соединений, как глутатион, нейропептиды, антибиотики. Эта аминокислота, которая также входит в состав клеточной стенки бактерий, была выделена из желатина в начале XIX века. Глицин является исходным соединением для биосинтеза заменимых аминокислот, в синтезе хромопротеида гемоглобина эта аминокислота является поставщиком аминогруппы. Входя в состав полипептидной цепи, участвует в формировании первичной структуры всех белков. Доказано участие глицина в биосинтезе протопорфирина – соединения, являющегося предшественником пигмента хлорофилла и гема. Глицин можно отнести к нейромедиаторам, так как все процессы, которые он регулирует, сводятся к метаболическим и рецепторным действиям. Рецепторы, в которые входит глицин, находятся в составе участков спинного и головного мозга. Глицин, воздействуя на рецепторы, уменьшает высвобождение из них глутаминовой и гамма-аминомасляной кислот. В результате повышенного выброса глутамата глицин, наряду с глутаминовой кислотой, защищает организм от процессов перевозбуждения. Глицин может проявлять ингибирующее действие как с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты, так и с собственными рецепторами. В качестве органического носителя глицин используют в современной фармакологии в создании хелатных соединений с щелочными и щелочноземельными металлами, такими как литий, кальций, магний [7][11].

В научных работах имеются данные о влиянии хелатных соединений аминокислот с литием на рост и развитие сельскохозяйственных животных. В результате стрессового воздействия эта композиция нормализует работу гипоталамо-гипофизарную систему, ослабляя влияние стресс-факторов на организм. Хелатные соединения лития были изучены в сравнительном аспекте. Глицинат лития и карбонат лития профилактируют анемию, оказывают положительное влияние на рост и развитие организма, но глицинат лития проявляет более сильный эффект при промышленном выращивании сельскохозяйственных животных и птицы при стрессовых ситуациях [8][19].

Соединения аминокислот с солями магния и кальция проявляют высокое биологическое действие, в фармакологической промышленности представлены в качестве самостоятельных лекарственных средств. Глицинат магния способствует лучшей адсорбции магния в кишечнике, делая его более доступным для участия в процессах биологического окисления с целью выработки энергии аденозинтрифосфорной кислотой, укрепления костной ткани, снятия напряжения мышечного тонуса [8][9].

В начале прошлого века был выделен L-оксипролин. В настоящее время это соединение получают из коллагена и других белков в результате гидролиза. В процессе гидроксилирования пролина синтезируется заменимая аминокислота оксипролин, вовлекаясь в процесс метаболизма из нее образуются два очень важных биологически активных соединения: пиррол-2-карбоновая и глутаминовая кислоты [20]. Аминокислота гидроксипролин, помимо участия в образовании белков, вовлечена в процесс синтеза эластина и коллагена. В состав молекулы коллагена входят аминокислоты гидроксипролин, глицин, пролин. Сама молекула белка коллагена имеет форму трехмерной спирали. На основе соединений L-пролина, 4-гидроксипролина, а также их солей разработаны лекарственные препараты, обладающие противовоспалительным и жаропонижающим действием; 4-гидроксипролин применяют в качестве основного субстрата при синтезе препаратов, обладающих противогрибковым действием. На клеточном уровне это соединение, влияя на синтез коллагена, восстанавливает поврежденные клеточные структуры, что нашло свое применение в косметологии. В литературе описаны хелатные соединения 4-гидроксипролина с различными солями лития, кальция, магния, но не представлены их физико-химические свойства и синтез. Реакция нейтрализации лежит в основе получения солей 4-гидроксипролина с такими элементами, как литий, натрий, магний [2][21].

Хелатные соединения обладают широким спектром биологического действия, начиная от увеличения активности многих важных ферментов, а также обеспечения процессов защиты организма от неблагоприятных внешних факторов [22]. Некоторые соединения, такие как медь и цинк, улучшают усвоение кобальта, оказывая так называемый синергический эффект. Избыточное содержание белка и железа замедляет процесс его всасывания в желудочно-кишечном тракте [23].

Многочисленными научными исследованиями была изучена роль минеральных соединений в организме человека и животных, определены суточные нормы, а также основные источники поступления. Установлены биогеохимические провинции с определенным содержанием макро- и микроэлементов в почве, растениях, а также их влияние на физиологическое состояние животных, содержащихся в этих зонах [24][25][26]. Начиная с середины прошлого столетия учеными Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н. Э. Баумана ведутся научные работы по исследованию хелатных форм минеральных соединений [5][8][11]. Основные металлокомплексы были синтезированы на основе меди и таких органических соединений, как лактоказеин и лактоальбумин, а также получены хелаты меди с деструктивными белками, которые были выделены из тканей и органов животных [11][27][28].

Доказано положительное влияние металлоорганических соединений на синтез белка кератина, белков сыворотки крови. Выраженное действие металлохелаты оказывают на выработку антител при различных видах вакцинации. Инъекционные формы хелатов меди, кобальта, йода способны стимулировать защитные функции организма за счет увеличения содержания сиаловых кислот, пропердина, церулоплазмина, гамма-глобулиновой фракции белков. Эти данные были подтверждены как на лабораторных животных, так и на опытном поголовье многих сельскохозяйственных животных [2].

Наиболее изученной формой недостатка микроэлементов является дефицит железа. Железодефицитная анемия у животных возникает вследствие нехватки в организме железа, входящего в состав хромопротеида гемоглобина, обеспечивающего транспорт кислорода [29]. Железо необходимо для осуществления всех жизненно важных функций организма, обеспечивающих его рост, и, соответственно, увеличение объема циркулирующей крови. У поросят интенсивно протекают все обменные процессы, поэтому они чувствительны к его недостатку. Железо в организм поросят поступает с молоком матери в первые сутки жизни, с кормом, а также эндогенным путем при распаде эритроцитов. В составе молока свиноматок достаточно биологически активных соединений, участвующих в синтезе новых соединений, аденозинтрифосфорной кислоты, но мало железа. За счет распада эритроцитов в кровяное русло поступает в сутки не более одного процента железа. Поглощают его из плазмы клетки ретикуло-эндотелиальной системы [30][31]. Эта система у молодняка функционирует недостаточно, нарушается процесс депонирования железа, поэтому в организме возникает его дефицит. Усугубляется прогрессирование этого заболевания тем, что поросята рождаются с запасом железа не более 50 мг. В связи с этим если отсутствует поступление данного микроэлемента извне, то дефицит железа в организме обнаруживается уже через неделю после рождения, а через месяц у них регистрируют анемию [32]. Тяжесть течения заболевания усугубляется недостатком поступления в организм минеральных соединений и витаминов.

Рассматривая патогенез железодефицитной анемии, можно констатировать уменьшение количества гемоглобина, а также снижение активности железосодержащих ферментов, особенно цитохромов, участвующих в цепи биологического окисления. Железо, входящее в состав гемоглобина, создает комплекс, состоящий из железа и кислорода, принимающего активное участие в обменных процессах. При его недостатке наблюдают явление гипоксии, отрицательно сказывающееся на работе всех органов.

В условиях гипоксии развиваются компенсаторные механизмы, которые могут привести к гипертрофии органов [33]. В первые дни жизни у молодняка практически всех видов животных наблюдают недостаток железа, но у телят, жеребят и ягнят это состояние временное и не переходит в хроническую форму. Поросята в большей степени подвержены данной патологии, наиболее интенсивно клинические симптомы проявляются через полтора месяца после рождения. Степень патологических изменений, происходящих в организме, во многом будет зависеть от этиологического фактора, местного органотропного воздействия, степени токсического воздействия на организм, а также сопротивляемости организма [34].

Проявление этого заболевания характеризуется отставанием в росте, снижением естественной резистентности молодняка сельскохозяйственных животных, особенно к недостатку железа чувствительны поросята. Клиническим симптомом железодефицитной анемии является бледная окраска видимых слизистых оболочек, которые впоследствии приобретают желтый оттенок. Животные вялые, отстают в росте, щетина взъерошена, кожа выглядит морщинистой. Аппетит либо отсутствует, либо извращен. Отмечается также нарушение пищеварения, запоры чередуются с поносами. При исследовании крови регистрируется уменьшение уровня гемоглобина с 10 до 3,5 г/%. Содержание эритроцитов остается в норме, однако изменяется их качественный состав, в крови обнаруживают эритробласты [32][35].

Для постановки диагноза проводят определение количества железа и гемоглобина в крови, паренхиматозных органах. Специфическим маркером анемии служит цветовой показатель крови. Одновременно проводят анализ рациона кормления. С помощью дифференциальной диагностики исключают анемию, возникшую на фоне инфекционных и инвазионных заболеваний [35].

Фармакотерапевтическое вмешательство при железодефицитной анемии должно быть направлено на нормализацию всех звеньев патологического процесса и устранение всех симптомов заболевания [36]. Большое научное значение в терапии и профилактике железодефицитной анемии отводится ферродекстрановым препаратам, в составе которых находится железо (III) в коллоидном состоянии, связанное с углеводами. Данные лекарственные средства производятся практически во всех странах мира. Основное отличие всех производимых препаратов между собой в том, что входящие в них углеводы образуют разные химические соединения, а содержание железа колеблется в диапазоне от 50 до 200 мг/мл [37][38]. Преимущество ферродекстранов перед препаратами, содержащими соли железа, заключается в том, что даже одна инъекция в дозе 3 мл оказывает терапевтическое действие на организм животного, предупреждает развитие железодефицитной анемии. При значительном повышении дозировки в крови может увеличиваться количество железа, что приводит к развитию гемосидероза [39][40].

Мнения ученых относительно дозировок для парентерального введения разнятся. Имеются разработки по получению противоанемических препаратов комбинированного действия. В их состав входят хлорид меди, соли натрия и кобальта, большое значение имеет наличие витаминов группы В. Также препараты могут содержать сырье растительного и животного происхождения, аминокислоты, биологически активные соединения. Совместимость минеральных и витаминных добавок в премиксах и комбикормах обеспечивает их биодоступность [41][42].

На сегодняшний день накоплено достаточно большое количество результатов научных исследований, посвященных разработке хелатных соединений металлов и обоснованию их применения для лечения и профилактики различных патологий сельскохозяйственных животных и человека. В настоящее время для синтеза хелатных соединений в качестве органических носителей для щелочных и щелочноземельных металлов (литий, кальций, магний) преимущественно используются аминокислоты, такие как глицин, гидроксипролин и другие. Эффективное действие хелатных соединений металлов основано на метаболических и рецепторных реакциях. Направление действия хелатов зависит от ряда факторов. Во-первых, от того, ион какого металла включен в состав соединения, а во-вторых, от использованного органического носителя. Различные вариации хелатных композиций применяются как для профилактики, так и для терапии патологий, связанных с дефицитом железа, кобальта и других макро- и микроэлементов в организме сельскохозяйственных животных и птиц. Например, при железодефицитной анемии, недостатке кобальта. Одно из преимуществ хелатных соединений – их высокая биодоступность, обусловленная наличием органического носителя. Это предопределило их использование в качестве профилактических и лечебных препаратов, значительно превосходящих неорганические аналоги. Кроме того, преимуществом хелатов является отсутствие эффекта накопления в тканях и органах животных, что дает возможность получать безопасную продукцию животноводства высокого качества. Таким образом, разработка и обоснованное применение новых хелатных соединений перспективно, поскольку они могут быть использованы для решения широкого круга проблем ветеринарной медицины.